Antibiotika: Bruk, feilbruk og resistensutvikling Peter Gaustad Mikrobiologisk institutt Rikshospitalet

Perspektiver ved bruk/feilbruk av antibiotika og resistensutvikling Individet med mistenkt/sikker infeksjon Hindre alvorlig sykdom og komplikasjoner Redusere plager og sykefravær Forebygge behandlingssvikt – resistensutv. Samfunnsmessige aspekter ved antibiotika bruk Hindre resistens utv. og svikt i antib.beh  sørge for at det finnes behandlingsmuligheter multiresitent MTUB. Erfaringer fra Finnland Redusere sykeligheten i samfunnet

Aktuelle begreper: MIC – minste inhiberende konsentrasjon MBC – minste bakteriedrepende konsentrasjon SIR: følsom, intermediær, resistent Postantibiotika effekt Baktericid og bakteriostatiske midler Bredspektret, smalspektret antibiotika (terapeutisk virkningsbredde) Seleksjon av resistente bakterier (i normalflora) Farmakokinetikk (absorpsjon, metabolisme, eliminasjon, distribusjon/vevspenetrasjon) Ved antibiotika kombi: Synergi, indifferent, addisjon, antagonisme

MIC-bestemmelse

Res. best.:Agardiffusjon

Hemningssonens størrelse og antibiotikafølsomhet Rapportering: SIR (3-gruppesystemet) S følsom/sensitiv I moderat følsom/intermediær R resistent

Overvåkning av mikrobers resistens i Norge: NORM Samler inn årlig sykdomsfremkallende bakteriestammer fra hele landet og følger reistensforholdene

Antibiotika Beh. effekt avhengig av: Indikasjoner for bruk effekt på aktuell mikrobe antib. kons. i infek.fokus pas. infek. forsvar Indikasjoner for bruk Behandling av bakterielle infeksjoner Profylakse for å hindre bakterielle infeksjoner Kriterier for å starte beh  feber?? Etiologisk diagnose??? Hvordan gi effektiv profylakse??

Størst antibiotikaforbruk utenfor sykehus

Rasjonell antibiotikabehandling Har pasienten en infeksjon? Er det en bakteriell infeksjon? Er behandling med antibiotika nødvendig? Hvilket antibiotikum er det beste, og hvordan og hvor lenge skal det doseres?

Scenario 1: Pas. med feber og sår hals. - hva gjør legen? Bakterier? 1/3 av tilfellene. Viktigst GAS Virus?

Klinisk bedømmelse: virus (2/3 av tilfellene) eller bakterier Tilleggsundersøkelser Bakteriell halsbetennelse: årsak, hva oppnår vi med antibiotika?

Rasjonell antibiotikabehandling ved tonsilitt/sår hals Har pasienten en infeksjon? Feber Er det en bakteriell infeksjon? Klinikk vanskelig, hvite, CRP (akutt fase protein) Er behandling med antibiotika nødvendig? Forkorte sykdom, hindre komplikasjoner, hindre spredning Hvilket antibiotikum er det beste, og hvordan og hvor lenge skal det doseres? Penicillin V, per os, 10-14 dager

Scenario 2 Marianne er en 3 år gammel pike. Hun går i barnehage. De siste 3 dagene har hun vært tiltagende plaget med rennende nese, hoste og feber omkring 38.5 gr.C. Den 4. Dagen stiger feber til 40gr. C og hun blir slapp og lite aktiv. Hun skriker og klager over smerter i ve øre Otoskopi viser en rød, bulende ve trommehinne. Svar på dyrkning av nesesekret 3 dager senere viste oppvekst av pneumokokker følsomme for penicillin, amoxicillin, erytromycin, azitromycin, cephalexin, trimetoprim-sulfa, tetracyclin. Skal det antibiotikabehandles og i tilfelle med hvilket middel?

Antibiotika ? Drenering (stikke hull på trommehinnen) ?

Budskap ved ØLI De fleste tilfelle av ØLI er forårsaket av virus Fenoxymetylpenicillin er førstevalg ved indikasjon for antibakteriellbehandling, mens makrolider er førstevalg ved kikhoste og mykoplasma-infeksjoner og ved penicillinallergi.

Attacking the Pneumococcus: High lights from a Hundred Years´War Beskrevet 1881 Pasteur 1933 pneumoni 33% fatale 1936 typespeifikk serumbeh 18% fatale 1941 sulfadiazinbeh, 8% fatale 1940- penicillin reduksjon av dødlighet 1940-årene penicillinbeh MIC<0,02mg/l 1960-årene MIC>0,1 hos 1% av isolatene 1970-årene multiresistens 1980-årene penic.res 40-50% 1990-årene økende multiresistens 2002: Resistens mot nyere fluorokinoloner

Biokjemisk grunnlag for resistens Endret målmolekyl AB-inaktiverende enzymer Nedsatt opptak av AB hos mikroben

Genoverføring Transformasjon Transduksjon Konjugasjon Mutasjon

Resistensutvikling under behandling mutasjoner induserbar resistens seleksjon

Antibiotikavalg: behandlings-effekt avhenger av Effekt på aktuell mikrobe Oppnådd konsentrasjon i infeksjonsfokus Pasientens infeksjonsforsvar

Valg av antibiotika Alvorlig infeksjon med ukjent mikrobe og ukjent utgangspunkt Sannsynlig utgangspunkt hvilke mikrobe gir slike infeksjoner og hvordan er deres følsomhet kjent mikrobe og utgangspunkt resistensmønster, bakteriostase/-cidi, synergisme/antagonisme, farmakokinetikk

Antibiotika valg ved alvorlig infeksjon med ukjent etiologi Aminoglykosid Penicillin Metronidazol 3. generasjon cefalosporin Klindamycin Karbapenem

Antibiotikabeh: etiologisk diagnose sikres før start av beh blodkultur Fra infeksjonens utgangspunkt: urin puss - sårsekret spinalvæske prøve fra luftveier

Faktorer av betydning for valg av antibiotika Effekt in vitro bakteriostase. MIC baktericidi. MBC Terapeutisk virkningsbredde Stor ved beta-laktamer. Tillater høy dosering uten fare for bivirkninger Liten ved aminoglykosider. Krever serumkons bestemmelse Synergisme-antagonisme ved kombinasjonsbeh

Farmakokinetikk Absorpsjon. Pålitelig peroral absorpsjon til beh ved alvorlige infeksjoner: trimetoprim-Sulfa, metronidazol, klindamycin, fluorokinoloner, kloramfenikol Metabolisme - obs leverfunksjon Proteinbinding Eliminasjon - obs nyre- og leverfunksjon Distribusjon - vevspenetrasjon Dårlig overgang til: spinalvæske: aminoglykosider, tetracycliner, klindamycin, mange kefalosporiner slimhinner: betalaktamer urin: tetracyclin, kloramfenikol

Betydning av forholdet PK/PD MIC for etiologisk agens viktig parameter Valg av AB ut fra følsomhetsgruppe – MIC Tid > MIC Toppkons. eller AUC/MIC ratio

Farmakodynamiske egenskaper for ulike grupper antibiotika Tidsavhengig bakteriedrap: tid over MIC betalaktamer makrolider klindamycin konsentrasjonsavhengig bakteriedrap: toppkonsentrasjon > MIC aminoglykosider fluorokinoloner

Scenario 3 Det innlagt en 83 år gammel mann med feber (38,7grC), dysuri og frysninger på et akuttsykehus. På grunnlag av kliniske funn og mikroskopi av urin, mener du han har en alvorlig UVI og trenger i.v. antibiotika beh. Hos pas på hans alder med UVI er de vanligste patogenene E. coli (60%), Proteus mirabilis (10%) og Klebsiella pneumoniae (10%).

Scenario 3 forts Følsomheten hos vanlige patogener til et utvalg av antibiotika rapporteres årlig fra det Mikrobiol lab. Ut fra dette beregner du at ampicillin vil dekke 40% av tilfellene, 2. gen. kefalosporin 75%, 3. gen. kefalosporin 95% , gentamicin 97% og imipenem 100% Hvilket middel vil du velge til empirisk behandling og hvorfor. Det er tatt blodkultur og urin til dyrkning slik at behandling kan endres i henhold til dette i forløpet

Cost of 2 days' empirical treatment. Costs given in $US (£) Antibiotic Drug and administration Side effects Monitoring Total cost Ampicillin 42 (26) 70 (43) 0 112 (68) Gentamicin 38 (23) 126 (77) 18 (11) 182 (111) Cefotaxime 214 (130) 76 (46) 6 (4) 296 (180) Cefuroxime 182 (111) 60 (36) 6 (4) 248 (151) Imipenem 250 (152) 76 (46) 6 (4) 332 (202)

Postantibiotika effekt (PAE) Hemning av bakteriell vekst etter kort eksposisjon for antibiotika De fleste bakterier har PAE PAE kort for betalaktamer (<1t) PAE flere timer for aminoglykosider (>2t) Har betydning for doseintervallet

Profylaktisk bruk antibiotika Hva mener vi med profylakse? Når? Hvordan? Praksis!

Generelle regler for bruk av antibiotika Start AB-beh på begrunnet klinisk indikasjon ikke virale infeksjoner feber er ikke tilstrekkelig indikasjon Ta adekvate mikrobiologiske prøver. Mikroskopi kan gi nyttig informasjon Bredspektret ved ukjent etiologi. Ta konsekvensen av bakterielle funn/res.best. og skift til smalspektret Dosér høyt nok. I.V. hos kritisk syke. Behandlingeffekt og indikasjon vurderes daglig

Sammenheng: forbruk - resistens

Figure 1. Penicillin resistance in pneumococci versus outpatient beta-lactam sales Penicillin resistance is presented as the natural log of the probability of resistance. Outpatient beta-lactam sales are presented as defined daily doses per 1000 population per annum. BE=Belgium, DK=Denmark, ES=Spain, FI=Finland, IE=Ireland, IT=Italy, LU=Luxembourg, NL=Netherlands, ,PT=Portugal, SW=Sweden, UK=United Kingdom.

Hva skjer med resistens hos en bakterie når forbruket av antibiotika endres? Endringer i total forbruk i forbruk av antibiotika innen en gruppe Erfaringer fra Finland ved ØLV infek Stort forbruk av makrolider mot GAS-infeksjoner --> resistens 2/3 reduksjon av makrolidebruk  reduksjon etter 3-4 år av resistens hos GAS fra 19% til 9% Men økt makrolideresistens hos pneumokokker Ny stigning pga økt azitrommycin bruk

Table 1.. Proportions (%) of resistant isolates from each collection (data for 1991 and 1999 taken from Enne et al.2) Antibiotic Percentage of resistant isolates 1991 (n = 360) 1999 (n = 359 2004 (n = 391) Ampicillin 46.9 59.9 51.9 NS Chloramphenicola 20.2 15.3 7.9 P < 0.01 Gentamicin 6.7 2.8 0.5 Kanamycina 8.1 5.6 1.8 Streptomycina 33.9 34.3 41.2 P < 0.05 Sulphonamidea 39.7 46.0 45.5 Tetracycline 36.9 40.9 30.7 Trimethoprim 33.3 39.3 35.6