Årsmøte i Norsk Friedreichs Ataksi Forbund 18.07.14 Iselin Marie Wedding Lege i Spesialisering/PhD-student Nevrologisk avdeling Oslo Universitetssykehus, Ullevål

Gratulerer med dagen og foreningen!

Disposisjon Behandling Foreningen Arvelige ataksier Friedreichs ataksi Genetikk/sykdomsutvikling Symptomer Diagnostikk Behandling Pågående studie Foreningen

Nervesystemets oppbygning Rødt = Sentralnervesystemet Blått = Det perifere nervesystemet

Ataksi Ataksi: ”uorden” Deles i to hovedtyper: Dorsalrotsganglier nedsatt evne til å utføre samordnede (koordinerte) hensiktsmessige bevegelser (uten at musklenes kraft er nedsatt) Koordinasjon spesielt avhengig av lillehjernen og nervesignaler fra armer/ben Deles i to hovedtyper: Cerebellær ataksi skader av lillehjernen (cerebellum) eller hjernestammen som ”samordner” informasjon Sensorisk ataksi Sykdom i baner som leder sanseinformasjon fra armer og ben til hjernen (ryggmargens bakstrenger eller i perifere nerver) Spesielt stilling av ledd - ”leddsans” Dorsalrotsganglier

Arvelige ataksier Kan inndeles etter arvegang Etter symptomer Dominante (SCA 1-36) Recessive X-bundede Etter symptomer Rene kompliserte

Friedreichs ataksi Nicolaus Friedreich (1825-1882) Nevrolog og patolog ved Universitetet i Heidelberg Beskrev Friedreichs ataksi i 4 større artikler 1863-1877 Første beskrivelse av arvelig ataksi Ueber degenerative Atrophie der spinalen Hinterstränge In Virchow's Archiv für pathologische Anatomie und Physiologie und für klinische Medicin, Berlin, (A) 26: 391, 433; 1863. Ueber Ataxie mit besonderer berücksichtigung der hereditären Formen. In Virchow's Archiv für pathologische Anatomie und Physiologie und für klinische Medicin, Berlin, 1863. Ueber progressive Muskelatrophie, über wahre und falsche Muskelatrophie, Berlin, 1873.

Arvelige ataksier Sjeldne Degenerative I Sør-Øst Norge forekomst 6.6/100.000 Degenerative Hvordan finne eksakt genetisk diagnose? Arvegang? (AD, AR, x-bundet) Blodprøver MR av hodet Nevrografi Assosierte funn som kan hjelpe med diagnosen? Assosierte funn som trekker i retning av mitokondriesykdom?

Friedreichs ataksi Autosomal recessiv arvegang Prevalens/forekomst 1/30.000-60.000 blant kaukasere, hyppigste arvelige ataksi (sjelden i Asia/Afrika) 75% av alle arvelige ataksier med debut < 25 år Bærerfrekvens (ett sykt gen, men ikke syk) 1/60 – 1/110 i Europa Mer sjelden i Norge! 25 pasienter hittil – 1/204.000 Bærerfrekvens i Norge? Blant blodgivere i Oslo: 1/196

Prevalensgradienter av Friedreichs ataksi og R1b haplotype i Europa Estimert prevalens i Norge: 1/208 860 Observert i Norge: 25 pasienter Prevalens: 1/204 000 Journal of Neurochemistry pages 11-20, 17 JUL 2013 DOI: 10.1111/jnc.12215 http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/jnc.12215/full#jnc12215-fig-0009

Genetikk

Genetikk Sekvens av tre og tre baser forteller hvilken aminosyre som skal bygges på et protein Kan øke og reduseres når det overføres fra mor, oftes reduseres når det overføres fra far

Ved FRDA har man triplettmutasjon på kromosom 9; GAA-sekvens som gjentar seg > 34 ganger Hindrer produksjon av proteinet FRATAXIN Omvendt forhold mellom antall repetisjoner og prognose i større studier

GAA-repetisjoner i frataxin FXN genet De aller fleste Friedreichs ataksi-pasienter har triplett-mutasjon med utvidede GAA-repetisjoner i frataxin FXN genet Unaffected 7-34 rep. hos normale Friedreich’s ataxia 66-1700 rep. hos syke Ekspansjonen gir redusert avlesning av genet (silencing) og redusert nivå av genproduktet frataxin Tatt fra: http://biol.lf1.cuni.cz/ucebnice/en/non-mendelian_heredity.htm

Chromatin organization is modular Repetisjonene kan forandre kromatinstrukturen til frataxingenet slik at frataxintranskripsjonenen hemmes ‘Higher order structure’ ‘Nuclear domains’ 30 nm fiber Nucleosome DNA

Frataxin Protein i mitokondriene (cellens ”kraftverk”, der energi produseres) Nøyaktig funksjon ukjent, involvert i mitokondriers jernomsetning Sannsynligvis en rolle i antioksidasjon Spesielt høye nivåer av Frataxin i vev som affiseres ved FRDA Hjerne/nervesystem, hjerte, bukspyttkjertel

Mitokondrier Cellenes energikraftverk -danner ATP av næringsstoffer og oksygen

Symptomer 3 hovedmanifestasjoner Nevrologisk sykdom (inkl. skoliose) Hjertesykdom Diabetes

Diagnostikk før/etter gentester Hardings kriterier fra 1981 Hovedkriterier Autosomal recessiv arvegang Debut før 25 år Ataksi i alle fire ekstremiteter Utslukkede senereflekser Pyramidale tegn Etter gentester ble tilgjengelige (1996) større klinisk varasjon Tilfeller med Senere debut Ingen affiserte slektninger (opptil 40%) Bevarte senereflekser

Sykdomsutvikling Ofte smygende vansker med gange i ulendt terreng og balansevansker ”Spesiell gange”, ofte som ved å være ”full” Vanligvis debut fra 5-25 år Kan debutere helt ned i 2-årsalder eller så sent som i 70-årene(!) Gradvis utvikling av skoliose og hulfot/spissfot

FRDA sykdomsutvikling (2) Koordinasjonsvansker, ”skjelving” (tremor) Muskelsvakhet (pareser), muskelsvinn (atrofi), stivhet Tap av strekkereflekser Tap av sansekvaliteter (leddstilling-, vibrasjonssans), sensibilitetstap, med svekket følrelse av kulde-smerter, ødemer, feilstillinger, sår smerter (og spasmer ved pyramidale funn) hos noen

FRDA sykdomsutvikling (3) Hjertesymptomer (kan være det første!) Kretsløpsforstyrrelser med kalde hender og føtter (autonom dysfunksjon i små blodkar) Taleproblemer (dysartri), svelgproblemer (dysfagi) Synsnervesvekkelse/synsreduksjon (<30%) Hørselstap (<50%) Ev. sukkersyke (diabetes mellitus)(<50%)

Andre symptomer/funn Hjertesykdom Forstørret hjertemuskel (Hypertrofisk kardiomyopati) hyppigst hos opptil 2/3 ved ekkokardiografi Oftest ved større GAA-repetisjoner Kan også være dilaterende (utvidet), prognostisk mer alvorlig Opptil 95% har EKG-forandringer Varierende betydning

Andre symptomer og funn Diabetes mellitus Redusert glukosetoleranse eller diabetes hos ca. 1/3 Økt insulinresistens (i mindre grad redusert insulinfrigjøring) Oftest insulinkrevende Skoliose Skjevhet i ryggen Kan være aktuelt med operasjon

MR av hodet Atrofi av cerebellum (spesielt øvre pedunkel) og cervikalmedulla, ellers HELT normalt!

Behandling Ingen kurativ (helbredende) behandling nå Behandling av symptomer og komplikasjoner Diabetes, hjerterytmeforstyrrelser, lungeproblematikk, spastisitet, skoliose, nevropati, smerter Fysioterapi Mye pågående forskning!

Behandling – pågående forskning 3 angrepspunkter Jern-chelatorer (”utdrivere”) Mange holdepunkter for at forstyrrelser i jernomsetningen og opphopning av jern i mitokondrier viktig del av sykdomsmekanismen Antioksidanter/mitokondriefunksjon Mange funn tyder på at oksidativt stress er viktig i sykdomsmekanismen – motvirkes av antioksidanter Regulering av frataxin-nivå I fremtiden en kombinasjon av flere angrepspunkt?

Studiefaser Fase I – test på toleranse av legemidlet første utprøving på mennesker. hovedsakelig på et lite antall friske, frivillige, unge voksne. undersøke hvor godt substansen tolereres hos mennesker og å gjennomføre farmakokinetiske undersøkelser Studere effekter som ikke er avslørt i dyreforsøk, og ønsker å finne frem til retningslinjer for doseringer i videre kliniske forsøk. I noen tilfeller utføres fase I-studier på pasienter. Fase II – terapieffekt og dosetilpasning på små pasientgrupper som en tror vil ha hjelp av den aktuelle behandlingen finne frem til en dose som de fleste brukerne har effekt av uten å få for plagsomme bivirkninger. Studerer hvordan legemidlene interagerer med andre legemidler som kan være naturlige å bruke samtidig ofte «åpen». Det betyr at både pasient og lege vet hvem som får testsubstans, og hvem som får tradisjonell terapi. Hvis resultatene fra fase II viser at preparatet har gunstige effekter, går en videre til neste fase. Fase III – dokumentasjon av effekt på større pasientgrupper stort antall pasienter, ofte ved flere regionale sentre med samme studieprotokoll dokumentere de effektene en har funnet i tidligere faser, og å finne hyppigheten av subjektive og objektive bivirkninger. oppdage bivirkninger som er sjeldne, men alvorlige, og effekter som kommer etter lang tids bruk sammenlikne testsubstansen med etablerte legemidler og eventuelt med placebo, oftest randomisert og dobbelt blindt. Ved avslutningen av fase III utformes det en rapport om resultatene fra undersøkelsene. Rapporten danner grunnlag for en søknad om registrering og markedsføring av substansen som et legemiddel. Fase IV – langtidseffekter og sjeldne bivirkninger Registrering av effekter etter at legemidlet er registrert og tatt i bruk spesielt sjeldne bivirkninger undersøker langtidseffekter på enkelte sykdomsparametere

Jern-chelatering (”utdriving”) Mange holdepunkter for at forstyrrelser i jernomsetningen og opphopning av jern i mitokondrier viktig del av sykdomsmekanismen Utviklet jern-chelatorer (”utdrivere”) som målrettet forsøker å utdrive jern fra mitokondrier Deforaximine Viste lovende resultater i cellemodeller, men reduserte frataxin mRNA hos pasienter Deferiprone Varierende resultater i studier MEN i høyere doser redusert nevrologisk funksjon Tilfeller av alvorlige bivirkninger (agranulocytose) Kliniske studier av jern-chelatorer stanset til bedre forståelse av konsekvensene av jernregulerings-forstyrrelsen ved FRDA

Antioksidanter/mitokondriefunksjon Mange funn tyder på at oksidativt stress er viktig i sykdomsmekanismen – motvirkes av antioksidanter Idebenone første FRDA medikament til fase III-studier Viste i de første studiene lovende resultater Markører for oksidativt stress redusert, hjertemuskelfortykkelse redusert, bedret nevrologiske funksjon MEN, i fase III-studiene ingen signifikant bedring i nevrologiske eller hjerte-funksjoner

Antioksidanter/mitokondriefunksjon Forskes på mange nye antioksidanter og preparater som kan bedre mitokondriefunksjonen EPI-A0001, EPI-743 (fase 2-resultater forventet høst 2014) SPH622, RTA408 Acetyl-L-Carnitine (ALCAR) Reserveratrol Deutererte (stabiliserte) flerumettede fettsyrer (dPUFAs) Nrf2-aktivatorer

Regulering av frataxin-nivå Protein-terapi: TAT-frataxin Tilførsel av frataxin til mitokondrier ved hjelp av et transportprotein (Trans-activator of transcription) Modellen har fungert i musemodeller Gen-terapi: Tilførsel av ”friskt DNA” til nervesystemet og hjerte vha virus/nanopartikler (AAV) Har fungert på hjerteaffeksjon i musemodeller (Puccio)

Regulering av frataxin-nivå Epigenetikk Histondeacetylasehemmere (HDACi) Medikamenter som forsøker å ”åpne” genstrengen for FXN-genet, slik at frataxin kan dannes Nå i fase 1-studier på pasienter Utvikles nye og mer potente HDACi som er mer spesifikke for FXN-genet

Regulering av Frataxin-nivå Andre medikamenter som kan øke Frataxin-nivået Interferon gamma To fase 2-studier Av Dr. Lynch på 12 barn i Philadelphia, USA Av Dr. Testi på 10 voksne i Roma, Italia EPO/EPO-liknende stoffer OBS: blodpropp-fare Ubiquitin-kompetitorer Reduserer nedbrytning av Frataxin Nicotinamid (vit B3) Lett økning av Frataxin-nivå i nylig publisert studie

High Throughput Screening Laboratoriemodeller (f.eks. cellelinjer der man kan måle mitokondriefunksjon) der man raskt kan teste et stort antall medikamenter «skyte i blinde og plutselig treffe blink»

Symptomatisk behandling Medisinsk behandling mot Diabetes Oftest insulinkrevende Hjerteaffeksjon – spesielt rytmeforstyrrelser Spastisitet (Baklofen) Ortopedisk behandling Ortose for fotdeformiteter Korsett/operasjon for skoliose Daglig passe på bevegelsesutslaget

Symptomatisk behandling Fysioterapi/trening Koordinasjons-/balansetrening Styrketrening (spesielt kjernemuskulatur og ben) Manuell tøying Bassengtrening Utholdenhetstrening (ergometersykling 20-25 min. ved 70-85% av max. Hjertefrekvens) Lungefysioterapi Logoped Tale Svelging Pustefunksjon

Oppfølging God fastlege! Hjertemedisinsk kontroll hvert 2. år (om symptomfri) Blodsukker x3/år Lungefunksjonsvurdering Fysioterapi Ergoterapi m/tilrettelegging av skole og arbeidsplass Logoped – tale og svelging Ernæringsfysiolog? Tiltak mot evt. synsvansker og hørselsreduksjon Psykososiale støttetiltak, psykolog, sosionom? Hjelpemidler Vår drøm – årlig rehabiliteringsopphold

Pågående studie FRDA er lite kartlagt i Norge Sannsynligvis mye mer sjelden enn i resten av Europa Vi ønsker å kartlegge : Antall FRDA-pasienter i Norge Alvorlighetsgraden av sykdommen hos pasientene Bærerfrekvensen av sykdomsgenet i Oslo Frataxin-nivået hos pasienter og bærere i Norge Ekspansjonslengde hos pasienter og bærere Flere pasienter med bare ett sykt gen, men symptomer som ved FRDA – tilfeldig?

Norsk Friedreich´s ataksi forbund Flott initiativ! Brukerforeninger svært viktige Treffer andre i samme situasjon/dele erfaringer En politisk side: jo flere – jo sterkere! Faglig oppdatering – eksterne foredragsholdere? Hvordan kan vi best samarbeide?

Forskningsgruppe for arvelige ataksier og spastiske parapareser Ledet av professor Chantal Tallaksen Spesiell interesse for arvelige nevrologiske bevegelsesforstyrrelser Samarbeider med bl.a. Nevrogenetisk forskningsgruppe på Haukeland Sykehus med prof. L. Bindoff og C. Tzoulis SPATAX-nettverket

De større senterne vet om oss/dere Vi vil gjerne bidra! Viktig med dialog! Eksempelvis vedr. pågående clinical trials De større senterne vet om oss/dere Vi vil gjerne ha kontakt med alle FRDA-pasienter i Norge Forslag/tanker/diskusjon?