1 Virker medisinen? Kliniske prøvninger. Thore Egeland, Rikshospitalet og UiO

2 Innhold. Stikkord. Protokoll. Randomisert Klinisk Prøvning. Hvor stor studie? Fallgruber. Problemer.

3 Protokoll Innledning Hensikt Forsøksplan Pasienter (inklusjo./eksklu.) Beskrivelse av behandling Oppfølging av pasienter Trekke seg Effektmål Randomisering/blinding Antall pasienter Statistisk analyse Godkjenning SLK, etisk kom., samtykke Reg./rapp. av bivirkninger Datahåndtering (QC) Publisering Adminstrativt

4 Typer studier Observasjonelle tverrsnitt kohort case-control Eksperimentelle. Randomisert klinisk prøvning

5 Randomisert klinisk prøvning Regnes som gullstandarden. Sentralt element: randomisering. Kan danne grunnlaget for en logisk uangripelig slutning om behandlingseffekt. Forutsetter “equipose” (vet ikke om ny behandling er bedre). Ikke uproblematisk.

6 Parallellstudie eller overkrysning? Parallellstudier: To grupper følges parallelt, en får behandling A, den andre får behandling B. Overkrysningsstudier (“cross-over”): Alle deltagere får begge behandlinger.

7 Parallellstudier Brukes hyppigst. Krever flere pasienter. Det enkleste og dermed minst sårbare opplegget. Pas. randomiseres Behandling A Behandling B

8 Overkrysningsstudier Brukes ved sykdom som varer over tid og er relativt stabil. Krever et mindre antall pasienter. Sårbar mot -overføringseffekt (“carry-over”), -periodeeffekter, -frafall. Insulin BInsulin A

9 Mer om randomisering Variasjon som kunne gitt systematiske skjevheter gjøres om til tilfeldig variasjon. - Parallellstudier: Variasjon mellom individer. - Overkrysningsstudier: Variasjon innen individer. Variasjonens effekt kan dermed beregnes. Omfatter tilfeldige utvalg.

10 Blinding Randomiseringen sikrer et “rettferdig” utgangspunkt. Blinding skal sikre at dette ikke ødelegges under studiens gang. Helst dobbeltblinding. Blinding er et generelt eksperimentelt prinsipp (f.eks. vurdering av røntgenbilder)

11 Effektmål og hypoteser Det må være ett hovedeffektmål: - Nødvendig for å planlegge studiens størrelse. - Forutsetning for at p-verdier etc. skal være direkte tolkbare. Det kan være sekundære effektmål, men begrenset antall. Evt. justering av p-verdier.

12 Eksempel på flere effektmål Reflux øsofagitt (aktiv vs placebo) Endepunkt Total bedring p=0.04 Endring i grad ns Ant. sure oppstøt: subjektivt n.s pH måling 24h n.s Ant. oppvåkninger p=0.03 Antacida forbruk n.s. Global smerte n.s. Ingen pre-spesifisert prioritering av endepunkter. Konklusjon?

13 Hvor stor skal studien være? Generelt: Effekt av tilfeldig variasjon neddempes når studiens størrelse øker. Studien må være så stor at det blir statistisk signifikante utslag når det er en klinisk viktig forskjell mellom behandlingene. Beregning av størrelse essensiell del av protokoll. En stor studie er også interessant om resultatet er ikke-signifikant.

14 Hannah et al. s 1378: “The required sample size was calculated to be This sample size had 80% power to find a reduction in risk of perinatal or neonatal mortality or serious neonatal morbidity from 0,8% with planned vaginal birth to 0,1% with planned caesarean section (one-sided type I error of 0,05)”. Beregning: Samplepower

15 Behandling etter hjerteinfarkt Lancet 6. juli 1996 Bruk av d-solatol vs placebo etter hjerteinfarkt. (D-solatol skulle forhindre arytmier som kan lede til plutselig død.) Planla å innrullere 6400 pasienter med nylig hjerteinfarkt. Randomisert i to grupper (parallelstudie). Dobbeltblindt

16 Lærdommer Effekten kan gå i uventet retning. Effekten kunne neppe ha vært oppdaget uten i en randomisert klinisk prøving Det er viktig å kunne avslutte studien underveis (interimanalyser).