Remifentanil as analgesia for labour pain Doktorgrad Sørlandet sykehus Kristiansand / Universitetet i Bergen, 2013 Tor O. Tveit Overlege Anestesi- og intensivavdelingen Sørlandet sykehus Kristiansand

Fødselstadier – økende smerte

Fødselsmerte Smerte Tid

Fødselsmerte Melzack R. Labour pain as a model for acute pain. Pain 1993, 53; 2: 117-20

Smerte-behandling «….jeg vil ha en epidural !» Tidligere mye medisinske indikasjoner for epidural Det moderne samfunn: Kvinnens eget ønske, og økende krav om tilbud

Epidural analgesi (EDA) EDA «gullstandard» Men noen…… kan ikke få ønsker ikke ikke mulig

Norge: Tilbud hvis ikke epidural ? Årstall Antall fødsler 2007 59 243 2008 61 448 2009 62 995 2010 62 593 2011 61 319 Kunnskap før studieperioden: Epidural frekvens 21% (Barrat-Due et al 2002)

Bakgrunn Petidin og morfin farmakologisk lite egnet *) Nyere kortvirkende opioider ? Gruppen uten epidural: Endre praksis ? Mer tradisjon enn evidens ? Overføre kunnskap og erfaring med nyere opioider ? anestesi / intensiv → fødselsanalgesi *) Olofsson C et al. Lack of analgesic effect of systemically administered morphine and pethidine on labour pain. Br J Obstet Gynaecol 1996; 103: 968-972.

Farmakologi – opioider Petidin: Lang halveringstid, aktive metabolitter, sedasjon, bivirkninger hos nyfødte Fentanyl: Velprøvd klinisk, relativt rask virkning, ingen aktive metabolitter Remifentanil: Rask virkning og kort halveringstid, ingen aktive metabolitter Hill D, McMackin P. Review of opioid pca for labour analgesia. Fetal and Matern Med Rev 2012, 23; 1: 15-31.

Farmakologi: Remifentanil Spesifikk µ-agonist Maksimal effekt: 1-(2) min Halveringstid: 3-6 min Eliminasjon: Uavhengig av lever-/nyrefunksjon Metabolitter: Ubetydelig effekt (1/300-1/4600 av remifent.) Rask virkning og kort halveringstid Blair JM et al. Patient-controlled analgesia for labour: a comparison of remifentanil with pethidine. Anaesthesia 2005; 60: 22-27.

Fødselsanalgesi: Systemiske opioider Spørre- undersøkelse (1) Spørre- undersøkelse (2) Remifentanil vs epidural Remifentanil 2005 2006 2007 2008 2009 Petidin iv Fentanyl iv

Publikasjoner

Spørreundersøkelse (artikkel 1): formål Metoder for smertebehandling i norske fødeavdelinger Hovedfokus på bruk av systemiske opioider og epidural smertelindring Monitorere endringer av praksis i perioden 2005-2008 (4 år)

Spørreundersøkelse (artikkel 1): resultat Svarprosent 93.5% (43/46) Epidural - frekvens 25.9% - bupivacain mest brukte lokalanestesi middel - sufentanil mest brukte opioid

Spørreundersøkelse (artikkel 1): resultat Administrasjon: Jordmor (ingen IVPCA)

Spørreundersøkelse (artikkel 1): resultat

Spørreundersøkelse (artikkel 1): resultat Én avdeling brukte systemisk Fentanyl intravenøst Én stor avdeling med over 50% økning av epiduralfrekvens Ellers små endringer fra 2005 til 2008

Spørreundersøkelse (artikkel 1): konklusjon Epiduralfrekvens i Norge økende, men fortsatt lav Systemiske opioider ofte brukt i stedet eller som supplement Konservativ norsk praksis, sjelden bruk av nyere kortvirkende opioider

Remifentanil IVPCA (Intravenous Patient-Controlled Analgesia) 20 cm nysnø…….

Pca pumpe: Baxter 6060 Lock out tid: 2 min Infusjonshastighet ved bolus: < 30 sekunder Batteri Liten / lett Medbringes enkelt Pumpe Baxter 6060: Infusjonshastighet kan reguleres i form av 2 innstillinger. Langsom= ….. sekunder / Rask= …. sekunder.

VAS score (0 mm) (100 mm)

Sedasjon Score Tilstand Øyne Verbalt Motorisk 1 Ikke påvirket åpne normal kommunikasjon normal eller økt aktivitet 2 Lett Påvirket virker avslappet 3 Moderat latenstid ved kommunikasjon 4 Ganske åpnes ved tiltale kommunikasjon + uklar tale beveger seg på oppfordring 5 Svært lukket, ingen respons på tiltale ingen kommunikasjon ingen bevegelse på

Observasjonsstudie, remifentanil (artikkel 2): formål Smertelindrende effekt av remifentanil IVPCA (hele fødselen) Trappetrinns-dosering (ingen bakgrunns infusjon) Smertereduksjon – tilfredshet Maternelle bivirkninger Bivirkninger hos foster/nyfødt Remifentanil metabolisme hos nyfødte

Observasjonsstudie, remifentanil (artikkel 2): resultat Signifikant smertereduksjon (p<0.05) ved slutten av: 1) åpningsstadiet 2) utdrivningsstadiet Maksimal smertereduksjon 60% (p<0.01) 1 konvertert til epidural (utilstrekkelig smertelindring) 93% fornøyd med smertelindringen

Observasjonsstudie, remifentanil (artikkel 2): resultat

Observasjonsstudie, remifentanil (artikkel 2): resultat Gjennomsnitt maksimal dose: 0.7 (min 0.3 - maks 1.05) µg/kg Laveste oksygenmetning: 91% Laveste respirasjons frekvens: 9/min Oksygentilskudd: 11 (27%) Moderat sedasjon av mor

Observasjonsstudie, remifentanil (artikkel 2): resultat

Observasjonsstudie, remifentanil (artikkel 2): konklusjon Remifentanil IVPCA - tilfredsstillende smertelindring - tilfredshet under hele fødselen Mor: Sedasjon og respirasjons depresjon Barn: Ingen registrerte bivirkninger God overvåkning nødvendig

Randomisert studie, remifentanil vs epidural (artikkel 3): formål Remifentanil IVPCA sammenlignet med epidural smertelindring (hele fødselen) Smertelindrende effekt (VAS score) og tilfredshet Bivirkninger hos mor og barn

Randomisert studie, remifentanil vs epidural (artikkel 3): resultat

Randomisert studie, remifentanil vs epidural (artikkel 3): resultat Ingen forskjell i smertereduksjon Ingen forskjell i tilfredshet To remifentanil pasienter (6%) fikk epidural: - utilstrekkelig smertelindring - obstetrisk årsak

Randomisert studie, remifentanil vs epidural (artikkel 3): resultat

Randomisert studie, remifentanil vs epidural (artikkel 3): resultat Remifentanil (mor) - sedasjon - lavere oksygenmetning - mer oksygentilskudd Barn: Tilfredsstillende resultater

Randomisert studie, remifentanil vs epidural (artikkel 3): konklusjon Remifentanil og epidural effektiv smertelindring Tilfredshet i begge gruppene Foster og nyfødt: Tilfredsstillende resultater Remifentanil: Lavere oksygenmetning og mer sedasjon hos mor God overvåkning nødvendig

Konklusjon Epidural Opioider Lystgass Remifentanil IVPCA anbefalt alternativ effektiv smertelindring sedasjon↑ og respirasjon↓ overvåkning og kompetanse (anestesilege) kan ikke få ønsker ikke ikke mulig

Fremtids perspektiver Store, randomiserte multisenter-studier Opioid fødselsanalgesi: Remifentanil valgmulighet Klinisk bruk: Haukeland (UiB) Fentanyl ? Planlagt studier (SSK / UiB)

Takk for oppmerksomheten Remifentanil Takk for oppmerksomheten

Sterke smertestillende medikamenter ved fødsel FENTANYL INTRAVENØST Fentanyl er nå tatt i bruk som smertelindrende medikament ved fødeavdelingen. Hensikten er å erstatte Petidin (intravenøst). Fentanyl regnes for å ha en profil med god smertelindring og mindre sederende effekt enn Petidin. Fentanyl skilles raskere ut av kroppen og gir mindre påvirkning av barnet etter fødsel. Dette gir større mulighet for opptrapping i doseringen (titrering), og medikamentet kan gis inntil 20 minutter før fødsel. Fentanyl har maksimal virkning innen 5 minutter, og varighet av virkningen er 30-45 minutter. Det kreves derfor regelmessig observasjon og ytterligere dosering hvis pasienten har behov for smertestillende. Medikamentet kan gis selv om pasienten har fått Petidin (se praktiske retningslinjer), og kan brukes sammen med lystgass ved behov. Fentanyl skal ikke gis intramuskulært. Bivirkningene er som for andre opioider, og forutsettes kjent på bakgrunn av tidligere bruk av Petidin intravenøst. Fentanyl har i mange år vært brukt i andre land til smertelindring ved fødsel. Det er derfor en kjent behandlingsmetode som nå er tatt i bruk ved SSK. * Praktiske retningslinjer og dokumentasjon er samlet i en egen ”Fentanyl-perm” på fødeavdelingen. Praktiske retningslinjer for bruk av Fentanyl ligger i også i hyllen på avdelingen. * Et registreringsskjema fylles ut for hver pasient som får Fentanyl. Disse opplysningene er viktig for regelmessig gjennomgang av erfaringene med medikamentet. Hensikten er å lære av hverandre, og justere behandlingsopplegget for best mulig resultat. Så langt kan det bemerkes at VAS (Visuell Analog Skala) måler smerte, og skal angis i millimeter (0-100 mm, leses av bak på linjalen). Man ser ellers av doseringsmønsteret at avdelingen er i ferd med å bygge opp erfaring med et nytt medikament. Skjema-opplysningene understreker også viktigheten av å observere pasienten, og gi mer Fentanyl ved behov (totalvurdering). Fentanyl gir ikke økt blødning ved fødsel. (*) Ved innføring av et nytt behandlingsopplegg vil det alltid være en innkjøringsfase hvor man må lære seg å bruke medikamentet hensiktsmessig (pasient, situasjon, fødselsforløp, osv.). Petidin vil fortsatt bli brukt intramuskulært i såkalt ”sovedose” (kan ikke erstattes av Fentanyl). Remifentanil er et medikament i samme gruppen som Fentanyl og Petidin (opioid). Gitt som en enkelt dose vil det gi smertelindring i løpet av ett minutt. Virkningen vil være over etter tre til fem minutter. Medikamentet skilles svært raskt ut av kroppen hos både mor og barn. Foreløpig har ikke dette medikamentet vært i rutinemessig bruk til smertelindring ved fødsel. Forskningsprosjektet som gjennomføres ved avdelingen (Arthur Halvorsen, Tor O. Tveit) vil fortsette ut 2005 og eventuelt videreføres i 2006. Denne studien vil kunne bidra med mer kunnskap om muligheten for å bruke remifentanil til fødselsanalgesi. Oppsummering: Ved fødeavdelingen benyttes nå Fentanyl rutinemessig ved intravenøs behandling av fødselsmerter. Petidin kan fortsatt gis som ”sovedose” intramuskulært. Remifentanil blir foreløpig kun brukt i forskningssammenheng. 24.05.05 Arthur Halvorsen, avdelingsleder Anestesiavdelingen Tor O. Tveit, overlege Anestesiavdelingen

SMERTELINDRING VED FØDSEL Fentanyl intravenøst Om fentanyl og klinisk anvendelse Fentanyl er et potent syntetisk opioid med maksimal virkning innen 5 minutter, rask nedbrytning (varighet av virkning 30-45 min), ingen aktive metabolitter og velkjente bivirkninger. Det er derfor egnet som smertestillende medikament under fødsel. Fentanyl passerer over placenta (høy fettløselighet), men har samtidig høy grad av proteinbinding hos mor. Dette gir mindre fri fraksjon av medikamentet som kan krysse placenta. Behandlingsmål er dosering opp til tilfredsstillende smertelindring, som for andre analgesimetoder under fødsel (ikke komplett smertefrihet). Fentanyl 50 mikrogr/ml intravenøst * Initialt: Maksimalt 100 mikrogr i løpet av 20 minutter. Titreres med 25 mikrogr hvert 5. minutt inntil tilfredsstillende analgetisk effekt. * Videre behandling: Det titreres med 25 mikrogr inntil hvert 15.minutt, maksimalt 100 mikrogr pr.time. Maksimal totaldose for hele fødselen er 500 mikrogr. Medikamentet doseres av jordmor utfra behov for smertelindring og eventuelle bivirkninger. Jordmor blir på fødestuen de første 5 minuttene etter siste injeksjon, og den fødende bør ha tilsyn mest mulig 1:1 i behandlingsperioden. Lystgass: Kan eventuelt gis sammen med Fentanyl ved behov (obs. sedasjonsgrad). Overgang fra Petidin til Fentanyl: Fentanyl kan gis 4 timer etter siste dose Petidin intramuskulært og 1 time etter siste dose Petidin intravenøst. Bivirkninger Naloxone (Narcanti) 0,4 mg/ml skal være raskt tilgjengelig. * Mor: Ved uttalt sedasjon og SaO2 < 94 % gis Narcanti 0,1 mg (0,25 ml) i.v. Dosen kan eventuelt gjentas. * Barn: Dersom den nyfødte er påvirket, kan Narcanti gis etter følgende dosering s.c./i.m Vekt Narcanti (0,4 mg/ml) 1 kg = 0,25 ml 2 kg = 0,50 ml 3 kg = 0,75 ml 4 kg = 1,0 ml Overvåkning og observasjon *Fosteret overvåkes etter avdelingens vanlige rutiner/*Den fødende tilkobles pulsoksymeter i 5 minutter etter siste dosering, SaO2 bør være >94% før jordmor forlater fødestuen *VAS skala: Det gjøres registrering før behandling og 1 time etter behandlingsstart/*Husk å fylle ut skjemaet for Fentanyl smertelindring ved fødsel Kriterier for bruk Fødselsalder > 36 uker Ingen tegn til føtalt stress Det skal ikke gis andre sederende midler samtidig Fentanyl bør unngås de siste 20 minuttene før fødsel 12.05.05 Arthur Halvorsen, overlege Anestesiavdelingen Tor O. Tveit, overlege Anestesiavdelingen

Fra Petidin til Fentanyl: Forarbeide og innføring Litteratursøk Kartlegging Endringer mulig ? Studieopphold, Canada (Toronto) ”Kulturendring” Opplæring – undervisning Nærvær og overvåkning Registreringsrutiner Elektronisk database («Partus») Klinisk bruk – forskning Mount Sinai Hospital Toronto, Canada

Fentanyl: Klinisk bruk - forskning Smertelindring Mor: tilfredshet Fødselsforløp: tilfredsstillende Foster/nyfødt: nøye observasjon, tilfredsstillende Obstetrikk – pediatri – anestesiologi Klinisk virksomhet: overvåkes/registreres Første periode: systematisk registrering (n=502) Videre forskning (database; «Partus»)

14118 fødsler totalt - 1146 elektive sectio = 12972 planlagt vaginale fødsler

Opioid reseptorer: typer og virkning Analgesi Respirasjon Gastro intestinal Endokrin Andre µ Perifer Ventrikkel tømming ↓ Diaré ↓ Pruritus Muskelrigiditet Urinretensjon? Biliær spasme µ1 Supraspinal Prolactin turnover Acetylcholin ↑ µ2 Spinal Depresjon Kardiovaskulære effekter µ3 Antiinflammatorisk K ADH ↓ Sedasjon K1 K2 ? Pruritus ↓ K3 Ə Depresjon? Veksthormon ↑? Ə1 Dopamin turnover Ə2 Ukjent Miose Kvalme - oppkast Respirasjons depresjon; Sedasjon; Gastrointestinale effekter; Endokrine effekter; Urinretensjon; µ?, Ə ? Andre effekter; muskelrigiditet=stiff chest (µ), spasme galleveier (biliær-, µ) Ref. Handbook of Clinical Anesthesia. Sixth edition. Wolters Kluwer / Lippincott Williams & Wilkins, 2009.

Opioid agonister: farmakokinetikk og fysiokjemiske karakteristika Parameter Morfin Petidin Fentanyl Sufentanil Alfentanil Remifentanil kPa 7.9 8.5 8.4 8.0 6.5 7.3 Ikke-ionisert (pH, 7.4) (%) 23 7 20 89 58 Protein binding (%) 35 70 84 93 92 66-93 Clearance (mL/min) 1050 1020 1530 900 238 3000 Distribusjons volum (steady state, L) 224 305 334 123 27 25-30 Eliminasjon halveringstid (timer) 1.7-3.3 3-5 3.1-6-6 2.2-4.6 1.4-1.5 0.17-0.33 Ref. Handbook of Clinical Anesthesia. Sixth edition. Wolters Kluwer / Lippincott Williams & Wilkins, 2009. Proteinbinding; Distribusjonsvolum; Halveringstid (eliminasjon);

Opioid effekter: relativ potens og plasma konsentrasjon Morfin Petidin Fentanyl Sufentanil Alfentanil Remifentanil Relativ potens 1 0.1 100 500-1000 10-20 250 * Analgetisk dose (mg) 10 0.01-0.02 0.5-1.5 Minimum effektiv analgetisk konsentrasjon (ng/mL) 10-15 200 0.6 0.03 15 Moderat til sterk analgesi (ng/mL) 20-50 400-600 1.5-5.0 0.05-0.1 40-80 Reduksjon MAC 50% (ng/mL) ---- >500 0.5-2 0.145 1.3 Kirurgisk analgesi med 70% lystgass (ng/mL) 15-25 300-500 4.0-7.5 Respirasjons depresjon, terskel (ng/mL) 25 0.02-0.04 50-100 Respiratorisk respons til 50% reduksjon av CO2 (ng/mL) 50 1.5-3.0 0.04 120-350 0.9-1.2 Apnoe (ng/mL) 7-22 300-600 Bevisstløshet (ng/mL) Krampe 15-20 500-1500 ---- = ikke tilgjengelig MAC = minimum alveolar concentratioin Ref. - Handbook of Clinical Anesthesia. Sixth edition. Wolters Kluwer / Lippincott Williams & Wilkins, 2009. - *Ruggeri L et al. Remifentanil in critically ill cardiac patients. Annals of Cardiac Anaesthesia 2011, 14; 1: 6-12. Potens; Ekvipotente doser; Respirasjons depresjon; Apnoe;