Laboratoriet i allmennpraksis Endre Sandvik Spes. i all.med/samf.med

Laboratorieprøver Laboratorieprøver blir hovedsakelig bestilt ved to ulike typer av problemstillinger: Diagnostikk: underbygge eller avvise diagnostiske hypoteser sannsynlighet/risiko for sykdom Oppfølging: følge kliniske forløp styre behandling For diagnostiske formål er det blitt hevdet at blodprøvene har betydning for diagnosen i bare en femdel av tilfellene, og avgjørende i bare en tidel.

Laboratorieprøver Normale biologiske endringer Likevel øker laboratoriebruken, i tråd med utviklingen i sykehus og spesialistpraksis og økt tilgjengelighet til laboratorieprøver. Normale biologiske endringer Alder Kjønn Kroppsmasse Biologiske rytmer Intraindividuell variasjon

2x2 tabell

Risikovurdering Incidens av sykdom i en eksponert gruppe a/a+b a x d Relativ risiko (RR): Incidens av sykdom i en eksponert gruppe Incidens av sykdom i en ikke-eksponert gruppe a/a+b c/c+d Risikoreduksjon: 1-RR Odds ratio (OR) (Relativ odds-RO): a x d b x c Er ofte lik RR og er lettere å bruke i praksis

Risikovurdering a/a+b a/a+b - c/c+d 1/absolutt risikoreduksjon Absolutt risiko AR a/a+b Absolutt risikoreduksjon a/a+b - c/c+d NNT = Number needed to treat 1/absolutt risikoreduksjon Tilskrivbar risiko TR (attributable risk) TR: b(RR-1) X 100 b(RR-1) + 1 RR = relativ risk b= proporsjonen av befolkningen som har den undersøkte karakteristika

Bruk av laboratorieanalyser Labtest positiv Labtest negativ Med en gitt sykdom Sanne positive (SP) Falske negative (FN) Uten en gitt sykdom Falske positive (FP) Sanne negative (SN)

Test I mars måned hadde du 100 pasienter med vondt i halsen. Du tar strep-prøve av alle disse pasientene. I din populasjon er prevalensen av streptokokkinfeksjon hos dem som har vondt i halsen på 20 %. Strep-prøven har sensitivitet på 80 % og en spesifisitet på 80 %. Du gir antibiotika til alle som har positiv strep-prøve. Hva stor prosent av dem du behandler, har streptokokkinfeksjon (positiv prediksjonsverdi)? Hva stor prosent av dem du ikke behandler, har ikke streptokokkinfeksjon (neg prediksjonsverdi)?

Positiv prediksjonsverdi: 50 % Negativ prediksjonsverdi: 94 % Falske positive: 16 Falske negative: 4   Pos Neg Syk 16 4 20 Frisk 64 80 32 68 100 Positiv prediksjonsverdi: 50 % Negativ prediksjonsverdi: 94 %

Fortsettelse Imidlertid tar du som en god doktor og slår opp i NEL og finner ut at indikasjonen for å mistenke streptokokker: Tp > 38,5 Forstørrede mandler Røde mandler Forstørrede lymfeknuter Belegg på mandlene Svelgvansker For pasienter med 4 av 6 symptomer er prevalensen av streptokokksykdom 70%. Hva blir pos prediksjonsverdi?

Positiv prediksjonsverdi: 90 % Negativ prediksjonsverdi: 63 % Falske positive: 6 Falske negative: 14   Pos Neg Syk 56 14 70 Frisk 6 24 30 62 38 100 Positiv prediksjonsverdi: 90 % Negativ prediksjonsverdi: 63 %

Begreper Sensitivitet Spesifisitet Prediksjonsverdi Pretest sannsynlighet Posttest sannsynlighet Sannsynlighetsratio Fagans nomogram

Sensitivitet Hyppighet av positivt lab-resultet ved en gitt sykdom Labtest positiv Labtest negativ Med en gitt sykdom Sanne positive (SP) Falske negative (FN) Uten en gitt sykdom Falske positive (FP) Sanne negative (SN)

Spesifisitet Hyppighet av negativt lab-resultet hos individer uten en gitt sykdom Labtest positiv Labtest negativ Med en gitt sykdom Sanne positive (SP) Falske negative (FN) Uten en gitt sykdom Falske positive (FP) Sanne negative (SN)

Pos prediksjonsverdi Sannsynligheten for at en person med positiv test har en gitt sykdom Labtest positiv Labtest negativ Med en gitt sykdom Sanne positive (SP) Falske negative (FN) Uten en gitt sykdom Falske positive (FP) Sanne negative (SN) SP SP + FP

Neg prediksjonsverdi Sannsynligheten for at en person med negativ test ikke har en gitt sykdom Labtest positiv Labtest negativ Med en gitt sykdom Sanne positive (SP) Falske negative (FN) Uten en gitt sykdom Falske positive (FP) Sanne negative (SN)

Begreper Sannsynlighetsratio (SR) er definert slik: Sannsynlighetsratio er sannsynligheten for å få et prøvesvar hos en pasient som har den sykdommen vi mistenker, relatert til sannsynligheten for å få akkurat det samme prøvesvaret hos en person som ikke har sykdommen Tar også hensyn til nivået (tallverdien) av positiv eller negativ test sannsynlighet for prøveresultat gitt sykdom sannsynlighet for prøveresultat gitt ikke-sykdom

Sannsynlighetsratio Jo høyere SR, jo nyttigere test Men: må ses i sammenheng med rimelig sensitivitet og/eller spesifisitet SR er uavhengig av prevalens SR representeres ved ROC-kurvens stigningskoeffisient ved cutoff av samme tallverdi som vedkommende testresultat Kan brukes ifm pre- og posttest-sannsynlighet Ved kjent pretestsannsynlighet: hvis SR>1 ® økt posttestsannsynlighet hvis SR<1 ® redusert posttestsannsynlighet

T4 value Hypothyroid Euthyroid 5 or less 18 1 > 5 14 92 Totals: 32 93 sensivity is 0.56 and the specificity is 0.99. T4 value Hypothyroid Euthyroid 7 or less 25 18 > 7 7 75 Totals: 32 93 the sensivity is 0.78 and the specificity is 0.81.

ROC-kurve Arealet under kurven forteller testen nøyaktighet Tangent ved ”cut-off” er lik sannyssynlighetsratio (stigningkoeffisienten) Jo, større del av linjen som toucher y-aksen, jo bedre er testen. Areal: 0,9 – 1 (super) 0,8-0,9 (god) <0,7 (dårlig) ROC - Reciever Operating Characteristic

Sannsynlighetsratio for ulike verdier av s-ferritin ved diagnostikk av jernmangelanemi.   Serum ferritin (µg/L) Antall pasienter med jernmangel  Antall pasienter uten jernmangel Sannsynlighets-ratio <=15 474 20 54,5 16-24 117 29 9,3 25-34 58 50 2,7 35-44 36 43 1,9 45-99 76 398 0,4 >=100 48 1320 0,1

Begreper Pretest sannsynlighet: sannsynligheten for sykdom hos en pasient før man tar en test Posttest sannsynlighet: sannsynligheten for sykdom hos en pasient etter at man har tatt en test.

Fagans nomogram A LR + > 10 may rule in diseases with pre-test prob 30% and 70% (where you are clinically uncertain) LR - < 0.1 may rule out diseases with a pre-test prob between 30% and 70% Fagan TJ. Nomogram for Bayes theorem. N Engl J Med 1975;293(5):257-61. C B D

Scenario Voksen kvinnelig pasient forteler at Det svir når hun tisser Hun må tisse ”hele” tiden Hun har ikke feber Hun har ikke flankesmerter Hun hadde en cystitt i fjor Hun fikk 3 dager Trimetoprim 160 mg x 2 og det hjalp Hva er pretest sannsynligheten for at hun har en cystitt?

Urinundersøkelse Prøvetakning Fristrøms- midtstrømsprøve Urin strimmel (tilsvarer mikroskopi) leukocytter esterasefelt sensitivitet 85% spesifisitet 85% bakterier nitrittfelt sensitivitet 40% spesifisitet 96%

”Siste tre dagene har jeg svidd slik når jeg tisser. Jeg må nesten hele tiden, men så kommer det ikke noe.” Pretest sannsynlighet  85% Strimmel pos på leuk. & nitritt: Posttest sannsynlighet = 97% Strimmel neg på leuk. & nitritt: Posttest sannsynlighet = 38% ”Jeg har hatt det så mange ganger nå, men medisinen hjelper heldigvis hver gang” Pretest sannsynlighet  95% Strimmel pos på leuk. & nitritt: Posttest sannsynlighet = 99% Strimmel neg på leuk. & nitritt: Posttest sannsynlighet = 70%

Pretest sannsynlighet 5% med UVI Når hun kommer til deg på kontoret øker pretest sannsynligheten til 50% hvor altså LR+ = 19 Det betyr at det er lite tilleggsgevinst i andre undersøkelser Dersom kvinner presenterer ≥1 symptomer er sannsynligheten for UVI høy (50%) Kvinner med ETT av fire symptomer eller ett funn dysuri, pollakisuri, hematuri, ryggsmerter og bankeømme nyrelosjer uten utflod øker PPV til 90% INGEN tester kan utelukke UVI dersom kvinnen har minst 1 symptom

Neste pasient er en annen kvinne Som forteller deg at hennes mor har ca. ovarii med metastaser og ascites Hun har hørt at det kan være ”arvelig” og lest på internett at det finnes en test (CA125) som legen kan rekvirere

CA 125 i allmennpraksis med riktig 0-100% skala

Konklusjon Man bør ha ultralydpåvist tumor i ovariene før man tar CA125 Aktuelle indikasjoner Terapioppfølging og forløpskontroll av pasienter med ovarialkreft Prognosebedømming postoperativt ved ovarialkreft Differensialdiagnostisk hos kvinner med palpabel oppfylling i bekkenet Ikke egnet som screening-prøve Testegenskaper Høy sensitivitet med hensyn på ovarialkreft Lav spesifisitet med hensyn på ovarialkreft Mange benigne tilstander gir forhøyede CA125-verdier3

Hvordan skal vi utrede sekvensielt? Anamnese Klinisk undersøkelse GU Blodprøver Henvise Vaginal ultralyd CA 125

Klamydia Hvem Hva Alternativ Utfall Pretest sannsynlighet: 5% LR +: 90 Hos kvinner 18 år med 1 sexpartner seksual- anamnese klamydia test Pretest sannsynlighet: 5% LR +: 90 LR -: 0,101 Posttest sannsynlighet ved positiv test: 83% Posttest sannsynlighet ved negativ test: 0,5%

Klamydiatesting

Screening Screening betyr masseundersøkelse av symptomfrie mennesker og sortering av individer i to grupper med henholdsvis lav og høy risiko for å bli eller være syk Positive sider (reduksjon i dødelighet) bør være klart større enn de negative sider (overdiagnostisering, overbehandling, falskt negative prøver, falskt positive prøver). Reduksjon i dødelighet bør være påvist i flere randomiserte studier og i flere land. Data om hvilke individer som er ekskludert, bør være offentlig tilgjengelig. Validitet i randomiserte studier står og faller på at det ikke har vært selektiv eksklusjon av individer. Det har vist seg at negative sider ved screening blir systematisk underrapportert. Det er derfor nødvendig at nytten av screening blir evaluert av et uavhengig organ

Screening vs elektive prøver 65 år gammel mann med moderat prostatisme som vil ta en PSA (han får målt verdien 17) Han hadde prostatitt PSA er en protease som produseres i prostatas kjertelepitel og som utskilles i høyt innhold til prostatasekretet. Funksjonen er å løse opp sammenklumping av sæd Screening for prostatakreft ved PSA-test anbefales ikke på grunn av manglende dokumentasjon om nytten.

PSA Lett forhøyet ved lokalisert CaP Betydelig forhøyet ved langtkommet CaP Verdier 4-10 Sens: 57%, Spes: 68 % Man regner verdier lavere enn 4,0 ng/ml som normale Bare én av fire menn med PSA-verdier mellom 4,0 og 10,0 har prostatakreft Mest sannsynlig benign prostata-hyperplasi Verdier 10-100 Sannsynlighet for kreft øker sterkt Prostatitt mulig

PSA Verdier over 100 Raskt stigende PSA Prostatakreft med metastaser Er forbundet med klart dårligere prognose enn der økningen skjer langsomt

PSA PSA ng/mL Positiv prediktiv verdi (sannsynlighet for CaP) 0 -1 2.8 – 5 % 1 – 2.5 10.5 – 14 % 2.5 – 4 (Grenseverdier) 22 – 30 % 4 – 10 41 % 10 69 %

PSA En stor studie blant friske menn i aldersgruppen 62-91 år viste følgende forekomst av prostatakreft blant pasienter med PSA < 4,0 ng/ml: (kumulative tall) PSA < 1.0 ng/ml 8,8% PSA 1,1-2,0 ng/ml 17% PSA 2,1-3,0 ng/ml 23,9% PSA 3,1-4,0 ng/ml 26,9%

PSA -feilkilder Stor analytisk variabilitet: verdier varierer mellom laboratorier Stor biologisk variabilitet Sannsynlighetratio = 1 ligger rundt 10 - 20 Utgjør til sammen ca ± 30%

PSA feilkilder Biologisk variabilitet av PSA Alder Adipositas godartet prostataforstørrelse, benign prostata hyperplasi (BPH), ved prostatitt og prostata nære infeksjoner (cystitt), instrumenteringverdiene normaliserer seg vanligvis i løpet av 6-8 uker mekanisk trykk (sykling, eksplorasjon)

PSA feilkilder Normalisering av unormale prøver Hos nær halvparten av pasienter med unormale PSA-verdier normaliserte verdiene seg (1-4 års oppfølgingsstudie) Svært aggressiv CaP forekommer også ved lave PSA verdier (tumor er for primitiv til å produsere PSA)

PSA - praktisk bruk Ved symptomer som kan relateres til prostata (CaP, BPH, Prostatitt) Viktig som kontroll i forbindelse med behandling for CaP

Screening med PSA Formål: Finne tidlig CaP der kreften enda kun er å finne i prostatakjertelen (T1C) og med høy sannsynlighet kunne kurere pasienten kirurgisk Med PSA screening vil CaP oppdages ca 10 år før den gir symptomer (Lead time) Kan gi et falsk inntrykk av overlevelse fordi screening gjør at pasientene lever 10 år ”lengre” (Lead time bias)

Screening med PSA Aggressive kreftformer vokser raskt og vil derfor kunne glippe ved PSA screening Indolente (snille) kreftformer vokser sakte og vil derfor fanges opp av PSA screening (f.eks hvert 4. år)

Opportunistisk screening med PSA Opportunistisk screening = måling av PSA hos frisk pasient initiert av pasienten eller hans lege 30% av nye tilfeller av CaP i Norge er friske menn som diagnostiseres ved med PSA blodprøve Antall menn som lever med CaP diagnosen har fordoblet seg fra 1993 til 2003 (10.000 → 18.000)

Hva viser studier på dødelighet Europa 1991-2003 : 182.000 menn 50-74 år randomisert 1:1 PSA screening hvert 4. år eller ikke Resultat: Screening reduserte CaP dødelighet med 20 % (Absolutt reduksjon; syv CaP dødsfall pr 10.000 screenet) ERSPC fant at 1410 menn må screenes og 48 menn må behandles for CaP for å forhindre ett CaP dødsfall over en 10 års periode 50% CaP overdiagnose i screenet gruppe (def.; CaP diagnose hos menn som aldri vil få symptomer på CaP) F.H. Schröder N Engl J Med. 2009 Mar 26;360(13):1320-8. Epub 2009 Mar 18.

Hva viser studier på dødelighet Reduserer PSA screening CaP dødelighet? 1993-2001 USA: 76.693 menn 55-74 år randomisert 1:1 årlig PSA screening eller ikke Resultat: Etter 7-10 år ikke signifikant 13% økt prostatakreft dødelighet i screenet gruppe (1) PSA screening i høyden moderat effekt på CaP dødlighet e. 10 år Kostnaden er en betydelig overdiagnose og overbehandling Gjør PSA screening mer skade enn godt? BarryMJ. N Engl J Med. 2009 Mar 26;360(13):1351-4 PSA test: RR: 10-20% mindre risiko for CaP død 50% risiko for ’falsk’ kreft diagnose

Konsekvenser av høy PSA Biopsier evnt. rebiopsier: Negativ første biopsi medfører usikkerhet og nødvendiggjør nye PSA prøver og biopsier (ofte over år) Kun positive biopsier er konklusive Bivirkninger av behandling Impotens Inkontinens Legemiddel bivirkninger Mentalt stress av kreft diagnose

Når bruke PSA? Indisert ved CaP i familien: Betydelig økt risiko med far eller bror m/ CaP ved ung alder (<60 år, RR = 3) Prostatasymptomer Derfor, hos udiagnostiserte som utredes for CaP Minimum tre PSA målinger må foretas Målingene må spres over i alle fall 1.5 til 2 år med 6 mnd mellomrom

Diabetes mellitus Viktig å oppdage sykdommene. www.diabetesrisiko.no Pasienter kan screenes med. Glukose: Aktuelle indikasjoner Diagnostikk av diabetes mellitus Kontroll ved diabetes mellitus Ved mistanke om hypo- eller hyperglykemi Diagnosen diabetes mellitus fastende glukose i kapillært blod, eller i venøst plasma >= 7,0 mmol/l i to prøver fra to forskjellige dager Ved mistanke om diabetes og hos gravide IFG: 5,3 – 6,9 mmol/l

Diagnostikk Glukosebelastning Diagnostikk av diabetes mellitus ved usikker diagnose, det vil si der glukosemålinger alene ikke gir sikker diagnose Venøst plasma > 11,1 mmol/l Nedsatt glukosetoleranse 2-timersverdi, verdier i mmol/L Venøst plasma: >= 7,8 og < 11,1

Diagnostikk og oppfølging HbA1c HbA 1c (glykohemoglobin) er hemoglobin A med glukose stabilt bundet til en bestemt del av proteinet HbA 1c blir derfor et uttrykk for gjennomsnittlig blodglukose de siste 6-10 ukene før prøvetakingen. HbA1c > 6,5 % gir diagnosen diabetes mellitus (ikke svangerskapsdiabetes). HbA1c er et godt parameter for å følge sykdommen over tid. Mål er HbA1c under 7 % Albumin/kreatinin-ratio Aktuelle indikasjoner Diagnostikk av nyresykdommer Oppfølging av pasienter med nyresykdom for mikroalbumin ved diabetes mellitus

Leverprøver ALAT ASAT Aktuelle indikasjoner Beste prøve ved mistanke om "leversykdom" Kontroll av sykdommer i leverparenkymet ASAT Ingen gode kliniske indikasjoner Analysen erstattes av bedre parametre, det vil si CK og ALAT ved de fleste kliniske problemstillinger Hvorfor tas da denne prøven så ofte?

Infeksjoner CRP Differentialtelling Mistanke om bakterielle infeksjoner, også hos gravide (CRP stiger noe ved graviditet og adipositas). Sens 85 %, spes 67 % (skille viral og bakteriell infeksjon) Differensialdiagnostikk mellom bakterie og virus-infeksjoner i luftveier og hjernehinner Høy CRP ses ofte ved pyelonefritt og salpingitt Nivådiagnostikk ved urinveisinfeksjoner hos barn, i noen grad også hos voksne Differentialtelling analysen er medisinsk indisert ved mistanke om leukemi (blodkreft), visse infeksjonssykdommer og tilstander med beinmargshemning