24. Kreft og kreftutvikling Kreftceller og initiering av kreft Proto-oncogener og tumor-suppressorgener Oncogene mutasjoner som påvirker celle prolifererasjon

To viktige forskjeller mellom kreft og andre genetiske sykdommer: Kreft skyldes oftest mutasjoner i somatiske celler En kreftsvulst er resultat av mellom 3 og 20 mutasjoner Figur 24-1: Benign tumor (rectum)

Benigne og maligne tumorer De aller fleste tumorer er benigne (lokaliserte, små og lette å fjerne) Maligne tumorceller invaderer andre vev, kan entre blodbanen og gi metastaser Figur 24-2: Leverkreft

Metastase-dannelse Metastase: Spredning av kreftceller, enten direkte fra nabovev eller via blodårer, og etablering av sekundære vekstområder

Hvilke celler? Av kroppens 300 celletyper kan 200 gi kreft Klassifisering av maligne tumorer etter cellenes embryoniske opphavsvev: Carcinoma: Stammer fra endo- eller ectoderm Sarcoma: Stammer fra mesoderm Leukemi (blodkreft): Cellene vokser individuelt

Metastatiske celler må krysse basal lamina Basal lamina: Lag av proteiner og poly-sakkarider som ligger under epitelceller og rundt endotelceller og blodkar Fig.: Basal lamina

Nedbrytning av basal lamina For å krysse basal lamina, skiller mange kreftceller ut enzymer som bryter ned proteiner i basal lamina En slik protease er plasminogen aktivator, som også skilles ut av tidlige embryo ved festing til livmorveggen Basal lamina Endotelceller Glatt muskel Bindevev Fig.: Tverrsnitt av blodåre Fig: Tidlig embryo

Plasminogen aktivator (PA) PA er selv en protease PA katalyserer reaksjonen (i blod): PA Plasminogen  plasmin (protease)

Angiogenese Tumorer kan ikke bli større enn 2 mm i sfærisk diameter (1 mill celler) uten at det dannes nye blodkar Angiogenese (blodkar-dannelse) gjør at cellene vokser raskere (økt risiko for mutasjoner) Økt sjanse for dannelse av metastaser Tumorvekst Vekst- faktorer Angiogenese

Angiogenese

3-20 mutasjoner kreves for å gi kreft (”multi-hit” modell) Mutasjoner ”samles opp” over tid Insidens av kreft øker kraftig med alder (Fig. 24-5) Forskjeller i DNA fra tumorer på ulike trinn (Fig. 24-6) Synergi mellom oncogene mutasjoner (Fig. 24-7) Figur 24-5: Økende insidens av ulike krefttyper ved høy alder (log-log-plott!)

Kreft starter alltid i prolifererende celler Hvordan oppstår kreft i celler som ikke deler seg (eks. hvite blodceller og hudceller)? Slike celler dannes av stamceller ”Opphopning” av mutasjoner i stamcellene kan gi kreft i ikke-prolifererende datterceller

Kreft starter alltid i prolifererende celler Stamceller lever lenge, og noen av dattercellene blir til nye stamceller Oncogene mutasjoner kan derfor hopes opp over tid (en eller flere cellegenerasjoner) og gi kreft Mange vev har stamceller Blod, hud, tarm, lever, bein og muskler