Helse, genetikk og miljø Professor dr. med. Hans E. Krokan Institutt for kreftforskning og molekylær medisin NTNU Kjære Nord-Trøndelag ! Gratulerer med verdens mest moderne biobank ! Skarnsundbrua i N.T.- I 1991 verdens lengste skråkabelbro; -Tildelt mange priser for unik teknologi og arkitektur

En dag i en trøndersk visesangers liv (som var inspirasjon til kåseriet) 1 2 3 4 5 6 Takk for inspirasjon til kåseriet til Hans Robertsen !

Eller bare avbalanserte ? Er trøndere trege ? Eller bare avbalanserte ? Trønder på ferie

I hvertfall avbalanserte Dra til Levanger – Nordens første ”slow city” (i følge Nationen 1. juli 2002) (Inspirert fra italienske ”Greve” – første ”cittaslow”)

UK Biobank – en inspirasjon - - og en urealisert, men godt planlagt idé

HUNT gjorde det ! Det er ikke nok å rope ”halleluja !” Man må gjøre det også ! (i følge min visesanger-venn) UK Biobank sa det og lærte oss hvordan ! HUNT gjorde det ! (Takk til Jostein Holmen, Kristian Hveem, Frank Skorpen, HUNT-staben, entreprenører, politikere, mange andre og befolkningen i Nord-Trøndelag)

Hva er DNA – arvematerialet ? Hvordan har vi fått kunnskap om DNA ? Hvem skal forvalte kunnskapen ? Hvilken betydning vil kunnskapen få ?

Arv og miljø - noen hovedkonklusjoner For enkelte sykdommer er arv viktigst For noen sykdommer er både arv og miljø viktig; dette gjelder ofte vanlige og alvorlige sykdommer For noen sykdommer er miljø viktigst Noen ganger avtar betydning av arv når man blir eldre; dette gjelder for eksempel hjerte-kar sykdommer Vi har fortsatt svært mye å lære om samvirke mellom arv og miljø

Genetisk variasjon er en nøkkel til et godt liv og toleranse Hvis alle var genetisk like ville vi: - like det samme - mene det samme - få samme sykdommer Og vi ville ikke engang finne igjen partneren eller ungene ! Genetisk variasjon er en nøkkel til et godt liv og toleranse

Eneggete tvillinger !!! ”Alle er forskjellig, men det er utenpå” ?? Det er godt ment, men ikke sant ! Vi er også forskjellige inni. Vi er likeverdige, men ikke like. Forskjellene mellom oss er en positiv ting. Mer enn det: De er viktige for menneskeslektens overlevelse !! Men det finnes mennesker som ikke er (særlig) forskjellige Eneggete tvillinger !!!

Man kan lære mye om genetikk Ved studier av tvillinger Ved å bruke tvillingregistre som vi har i mange land, bl.a. nordiske Uten å kunne noe om gener og kromosomer Uten å kunne noe om kjemi og DNA

Crohns sykdom og ulcerøs kolitt – konkordans i tvillingstudier Eneggete tvillinger Toeggete tvillinger Crohn’s sykd. Ulcerøs kol. Crohn’s sykd. Ulcerøs kol. Halfvarsson7 50% (n = 18) 19% (n = 16) 4% (n = 26) 0% (n = 20) Orholm8 50% (n = 10) 14% (n = 21) 0% (n = 27) 7% (n = 44) Thompson9 20% (n = 25) 16% (n = 38) 7% (n = 46) 3% (n = 34) Konklusjon: Dersom en av et tvillingpar har slik sykdom er det mye vanligere at den andre har det når de er eneggete enn når de er toeggete. Dette tyder på at sykdommene har arvelige komponenter, men at arv ikke betyr ”alt”

Men hvordan virker genene våre?  Funksjonell genomforskning er forskning på hvordan gener virker I dag er dette det høyest prioriterte området innen biologi og medisin Det har vide implikasjoner for helse og samfunn Informasjonsmolekylet Budbringeren Operatøren ”Det sentrale dogme”

 Organisering av virksomhet – ofte tre nivåer  Styre Administrasjon Operatør   Hjerne Nerveledning Muskler (tunge) DNA mRNA Protein Menneskestyrte og biologiske systemer har samme informasjonsflyt. Organisering er kommunikasjon, - ikke bokser

T A C G mRNA (arbeidskopi av genet) ARVEMATERIALET ER BYGGET OPP AV TO DNA TRÅDER SOM ER FORMTILPASSET TIL HVERANDRE T A C G Avskriving mRNA (arbeidskopi av genet) Avlesing Protein (molekyl som utfører arbeid)

“Vårt variable genom” Arvematerialet hos to ubeslektede individer er ~99,9 % identisk Dette innebærer at det foreligger ~6 mill forskjeller Disse forskjellene er i stor grad bestemmende for menneskers ulike utseende, ulike risiko for sykdom, og ulike respons på legemidler eller andre eksponeringer.

Singel nukleotid polymorfismer (SNPer) bidrar med ca Singel nukleotid polymorfismer (SNPer) bidrar med ca. 90% av variasjonen Tilstede i >1% av populasjonen (pr. def.) Stabil nedarving Begge alternativene betraktes som normale varianter (alleler) Thr Arg Ser His Ala Endret aktivitet/funksjon ? A C Bare 1% av SNPs antas å ha en biologisk effekt

SNP genotyping av hele arvematerialet Samtidig analyse av opptil 1 mill SNP . Affymetrix 500K Illumina Infinium 550K SNPs showing significant association with the trait of interest can be considered as marker SNPs of that particular trait. For example, a major goal of our research group is to identify the set of SNP markers that best predict the outcome of opioid responses, as a tool to help doctors in the clinic to prescribe the best opioid and the optimal dose for each patient. The most informative approach is probably to screen a large number of well characterized patients using one SNP array for every patient. However, with a cost around 8.000 for each sample, this approach may not be possible for most research projects. An alternative and much cheaper method is to make pools of DNA from groups of patients, for example poor responders versus well responders, which can be analyzed in replica on only a few arrays. However, this approach requires a modified software and will normally detect SNP markers that show significant association with the trait in study. Moreover, DNA pooling requires high precision phenotyping, which may be a significant challenge with complex traits as pain or pain treatment. Mikromatriser analyserer mange hundre tusen gener samtidig

Mikromatrise-analyse av genutrykk eller genvariasjon (SNP analyse) Vi kan i dag undersøke hvordan alle de 25.000 genene kommer til uttrykk i en celle i samme forsøk Vi kan også undersøke hvilke variant- gener et individ bærer Det er minst 6 millioner basevariasjoner i mennesket (”SNPer”) SNPer står for 90% av forskjellene genetisk mellom individer SNPer forklarer noe om hvorfor vi er forskjellige

Det vitenskapelige potensialet i HUNT NTNU Det vitenskapelige potensialet i HUNT Høykapasitets analyselaboratorium ved Det Medisinske Fakultet HUNT 1 (1984-86) Lokale Endepunkts- registre Regional Sykdomsbiobank Nasjonale registre 10 years HUNT 2 (1995-97) BIOBANK 10 years HUNT 3 (2006-08) BIOBANK

De første årene av biologiens århundre (2001-2020) Vi er den første generasjonen, av 3000, som forventer at alle medisinske problemer skal løses i vår tid (og den siste generasjonen som husker gamle dager)  Fusjon molekylærbiologi og bioinformatikk - nå, øker  DNA-basert diagnostikk - nå, øker  Skreddersydde legemidler - nå, øker  Individuelt tilpasset legemiddelbehandling - farmakogenetikk (arvet genotype) - nå, øker - farmakogenetikk (erhvervet genendring, kreft) - 2010 - Genterapi - 2015  Identifisering av alle sykdomsgener - 2010 Mer avansert, men mindre synlig teknologi nå, øker Forståelse av kostens og livsstilens betydning for helse nå, øker Genbegrepet mer komplekst – omfattende samspill mellom genprodukter Kompleksiteten gir nye muligheter for selektiv behandling Kunnskap fra HUNT biobank kan gi ny forebyggelse, ny diagnostikk og ny behandling

HUNT Biobank – verdens mest moderne Vil styrke NTs rolle i NTNU-nettverket for forskning Vil gi ny kunnskap ved kobling mellom data fra HUNT, samt andre befolkningsundersøkelser og offentlige sykdoms-registere Vil bli en viktig enhet i nasjonal og internasjonal medisinsk forskning på høyt nivå Vil gi grunnlag for ny diagnostikk og behandling Vil bidra til bedre helse for befolkningen Vil gi høyteknologi- og høykompetanse arbeidsplasser i Verdal, Levanger, Nord-Trøndelag og resten av Europa Tenker globalt, handler lokalt

Ensidig aktivitet kan være kvelende – HUNT for mangfold! Takk for oppmerksomheten !