Seponering av antidepressiva. Til skade eller nytte? Sverre Bergh Forsker/post doc stipendiat Alderspsykiatrisk forskningssenter SIHF Sanderud

Plan for forelesingen Forbruk av psykofarmaka i sykehjem Nevropsykiatriske symptomer Prevalens og forløp Studier med seponering av antidepressiva To små (halv)åpne studier DESEP studien

Bruk av psykofarmaka i norske sykehjem (%) Anti- psykotika depressiva Angst- dempende Publikasjon 1985 52 32 12 11 Nygaard 2004 1997 59 23 31 15 Ruths 2001 2004 73 24 38 Selbæk 2007

Ett års oppfølging av pasienter på sykehjem Vedvarende bruk av psykofarmaka antidepressiva (79%) antipsykotika (75%) Andre typer psykofarmaka (88%) Ingen forskjell på utviklingen av symptomene mellom pasienter med vedvarende bruk og pasienter som seponerte medisinene psykose agitasjon depresjon Selbæk et al 2008

Metode 210 pasienter fra sju sykehjem i Hedmark og Oppland ble inkludert i studien Alle pasienter ble vurdert hver fjerde måned i 16 måneder med Neuropsychiatric Inventory (NPI) Cornell skala for depresjon Klinisk Demens Vurdering (KDV) QUALID 210 pasienter ble inkludert ved baseline 169 pasienter hadde demens

N=169 Bergh et al, Int Psychoger 2011

Utvikling av symptomer i løpet av fire måneder Agitasjon = irritabilitet, aggresjon og manglende hemninger

Utvikling av symptomer i løpet av fire måneder

Utvikling av symptomer i løpet av fire måneder Psykose = hallusinasjoner og vrangforestillinger

Utvikling av symptomer i løpet av fire måneder

Utvikling av symptomer i løpet av fire måneder Vegetative symptomer = endret nattesøvn og appetitt

Utvikling av symptomer i løpet av fire måneder

Konklusjon NPS er vanlig i norske sykehjem Symptomer med høyest forekomst Irritabilitet, agitasjon/aggresjon og apati Mest vedvarende symptomer Agitasjon/aggresjon, manglende hemninger og irritabilitet Mest flyktige symptomer Eufori, appetitt/spiseforstyrrelser og søvnforstyrrelser Dette er viktig kunnskap når man skal vurdere pasienter og deres behandling

Forskrivningen av antidepressiva Hvorfor får eldre pasienter antidepressiva? De har depresjoner De har demens De har angst Men er det indikasjoner for det? Ikke for demens Ikke for mild og moderat depresjon Er det noe alternativ?

Seponering av antidepressiva 70 Pasienter uten demens og uten depresjon Randomisert til to grupper, der en gruppe seponerte antidepressiva Single-blinded Fulgt i 6 måneder Ingen forskjeller mellom gruppene Ulfvarson J et al. 2003

Resultater NPI Last observation Carried Forward

Resultater UPDRS * * P < 0,05 Last observation Carried Forward

Resultater Cornell Last observation Carried Forward

Konklusjon Seponering av antidepressiva eller antipsykotika hos eldre med demens er trygt Indikasjoner på at seponering av antipsykotika gir Uforandret NPS (NPI) Økning av Ekstra Pyramidale Symptomer (UPDRS) Mindre depresjonssymptomer (Cornell) Indikasjoner på at seponering av antidepressiva gir Mindre Ekstra Pyramidale Symptomer (UPDRS) Mye mindre depresjonssymptomer (Cornell) Behov for multisenter RCT

A double blinded, randomized placebo controlled discontinuation trial of antidepressants in persons with dementia and neuropsychiatric symptoms – the DESEP study Sverre Bergh1, MD, Geir Selbæk1,2, MD PhD, Knut Engedal1,2,3MD PhD 1Centre of Old Age Psychiatric Research, Innlandet Hospital Trust, Ottestad, Norway 2 The Norwegian Centre of Dementia Research, Oslo University Hospital, Norway 3 The University of Oslo, Oslo, Norway

Acknowledgements Midler fra Studiemedikasjon fra Lundbeck Sykehuset Innlandet HF Norges forskningsråd Helse Sør-Øst Johan P. Sommers stiftelse Nasjonalforeningen for folkehelsen, Demensforbundet Studiemedikasjon fra Lundbeck Uavhengig av den farmasøytiske industrien

DESEP - studie design En 25 uker dobbel-blindet parallelle gruppe randomiserte placebokontrollerte seponering studie av fire SSRI Escitalopram, citalopram, paroxetin, sertraline Computer generert randomisering (1:1) i blokker av fire Blindingen ble ikke avslørt før datainnsamling var fullført og de ​​statistiske analysene var ferdige Antidepressiva Discontinuation Group, ADG Antidepressiva Continuation Group, ACG

Inklusjonskriterier Demens av Alzheimer- eller vaskulær type. Stått på antidepressiva siste tre måneder, med uendret dosering siste 4 uker. Cipramil (Citalopram) Cipralex (Escitalopram) Zoloft (Sertralin) Seroxat (Paroksetin) Bodd på sykehjem siste 6 uker. Klinisk Demens Vurdering 1, 2 eller 3. Mild- moderat eller alvorlig demens.

Eksklusjonskriterier Annen demenssykdom Schizofreni, depresjon eller annen psykiatrisk sykdom Forventet overlevelse under 3 måneder Terminal sykdom Akutt infeksjon siste 10 dager før inklusjon Ukontrollert Diabetes Mellitus Kan ikke svelge kapsler

Kartleggings skjema Primære endepunkter: Sekundære endepunkter: The Cornell Scale for Depression in Dementia (CSDD) The Neuropsychiatric Inventory (NPI) Sekundære endepunkter: The Unified Parkinson Disease Rating Scale (UPDRS) six-item version The Quality of life – Alzheimer disease (QoL-AD) The Lawton & Brody's Physical Self-Maintenance scale (PSMS) The Severe Impairment Battery (SIB) The Clinical Dementia Rating Scale (CDR)  

Statistikk Alle inkludert i sikkerhetsanalyser (n=128) Effektanalyser Uavhengig student t-test for parametriske data Mann-Whitney-U test for ikke-parametriske data Chi-kvadrat statistikk eller Fischers eksakte test for kategoriske data Effektanalyser Observed cases (n=81) ble analysert med ANCOVA for primære og sekundære endepunkt Alle pasienter med mer enn en måling (n=117) analysert med Linear Multi Level Model (Mixed model)

Baseline data Det var ingen statistisk signifikante forskjeller mellom de to studie gruppene ADG ACG P-verdi Alder - mean (SD) 85.3 (8.2) 86.1 (6.7) 0.543 Kvinner (%) 77.8 72.3 0.475 Cornell skår - median (IQR) 4 (1.5 – 6.5) 5 (1.5 – 8.5) 0.278 NPI skår 13 (3.5 – 22.5) 16 (6.5 – 25.5) 0.678

Hva ønsket vi å svare på? Depresjon (Cornell) Hva er gjennomsnittlig endringen? Hvor mange pasienter endre seg mer/mindre enn 30% fra baseline? Hvor mange pasienter går inn/ut av en alvorlig depresjon? Nevrospykiatriske sympt (NPI) Hva er gjennomsnittelig endring?

Cornell skåre etter 25 uker * All cases a) OC=Observed Cases, * p<0.05 a) Linear Multi Level Model (Mixed Model) b) Analyse of Covariance, baseline values as covariate

Endringer i Cornell skåre fra baseline p=0.003* p=0.009* p=0.003* * p<0.05

Cornell skåre etter 25 uker b SE b p-value 95% CI Total skåre -2.89 0.94 0.003* -4.76, -1.02 - baseline <9 -3.36 0.001* -5.23, -1.48 - baseline ≥9 2.20 1.86 0.251 -1.68, 6.09

Cornell skåre etter 25 uker Er det forskjell mellom demensdiagnoser? endring p-value 95% CI Alzheimer demens - 0.99 - 1.16 0.322 - 3.47, 1.18 Vaskulær demens - 3.82 - 4.95 <0.001 - 7.54, - 2.35

NPI skåre etter 25 uker b SE b p-value 95% CI Total skåre -5.96 3.23 0.068 -12.35, 0.44 NPI affeksjon -2.25 1.00 0.027* -4.24, -0.27 NPI affeksjon = NPI depresjon + NPI angst

Endringer i Cornell skåre etter 25 uker   ADG n = 59 ACG n = 58 p-verdi Cornell responders (%) b) > 30 % bedring 13 (22.0) 19 (32.8) 0.193 Uendret 14 (23.7) 22 (37.9) 0.096 > 30 % forverring 32 (54.2) 17 (29.3) 0.006* a) Pearson Chi-square test, * p<0.05

Endringer i Cornell skår Discontinuation group Continuation group Baseline 0-13 14-39 25 weeks 48 (85,7%) (0 %) 8 (14,3 %) 2 (100 %) Sum 56 Baseline 0-13 14-39 25 weeks 54 (96.4%) 2 (50 %) (5.6 %) Sum 56 4 Uforandret: 50/58 =86.2 % Forverring: 8/58 = 13.8 % Forbedring: 0/0 = 0 % P=0.008 Uforandret: 56/60 = 93.3 % Forverring: 2/60 = 3.3 % Forbedring: 2/60 = 3.3 % P=1.0

Resultater sekundære endepunkt Livskvalitet Kognisjon ADL funksjon Ekstrapyramidale bivirkninger, UPDRS Medikamentbruk Fall Oxazepam tatt ”ved behov” Ingen statistisk signifikante endringer

Konklusjon DESEP studien I Gjennomsnittelig skår på depresjonsskalaer brukt i studien (Cornell og affektiv del av NPI) forverret seg statistisk signifikant i seponeringsgruppa Gjennomsnittelig skår på alle andre variabler var ikke statistisk signifikant forskjellig mellom gruppene

Konklusjon DESEP studien II En statistisk signifikant større andel pasienter i seponeringsgruppen Forverret seg med > 30 % på Cornell Skiftet fra kategori Cornell skår lik 0-12 til kategori skår > 13 En stor del av pasientene tolererer seponering av antidepressiva godt

Takk for oppmerksomheten!