Polycystisk ovariesyndrom -PCOS Eszter Vanky Overlege dr.med. Institutt for laboratoriemedisin barne- og kvinnesykdommer NTNU Kvinneklinikken St.Olavs Hospital Undervisning – 2010

Historie Antonio Vallisneri 1721 Achard & Thiers 1921 ”Young peasant woman, married, moderately lump and infertile, with ovaries larger than normal, like doves´ eggs, lumpy, shiny and whitish….” 1721 Achard & Thiers 1921 «Diabetes of bearded women» Stein & Leventhal 1935 A menorrea,infertility, hirsutism and bilateral polycystic ovaries Kahn & al. 1976 Hyperandrogenism, insulin resistance and acanthosis nigricans

Dagens tema Definisjon / prevalens Assosierte tilstand/sykdommer Insulin resistens / hyperinsulinemi Arv og miljø Tenåringer Graviditet Nytt Senere i livet Konsultasjon Behandling

Definisjon Diagnostiske kriterier ”Rotterdam 2003 Minst 2 av 3 kriterier: Polycystiske ovarier 10 perifere cyster 3-8 mm i diameter og/eller volum  10 ml Hyperandrogenisme Klinisk (hirsutisme, androgen alopeci, akne) og/eller Biokjemisk (T, FTI, SHBG) Oligo-amenorrhoea >35 dagers syklus eller <10 menstruasjoner/år

Polycystisk eggstokk = PCO Foto: Vidar von Düring

Utelukke Congenital adrenal hyperplasi (17-OH-progesteron) Mb Cushing Acromegali Androgen produserende tumor (T > 5 nmol/l) Androgen bruk/doping

Prevalens – ca 5 - 15% 45-50.000 PCOS kvinner i Norge 5-15% av amerikanske kvinner i fertil alder 5-12% av norske kvinner i fertil alder Namdal: 12% blandt kvinner som har født til termin Prevalensen vil trolig øke i takt med fedmeepidemien Ulikheter i forskjellige etniske grupper Høyere med Rotterdam kriteriene (20%?) 45-50.000 PCOS kvinner i Norge Vanligste endokrine forstyrrelse hos unge kvinner

PCOS fenotypene Kassisk PCOS Ovulatorisk PCOS Normal ovarie PCOS Normo-androgen PCOS

Assosierte tilstand Hypertensjon Hyperlipidemi Kardiovaskulære sykdommer Fedme Type II diabetes Acanthosis nigricans Infertilitet Søvn apnea Graviditetskomplikasjoner Epilepsi Tidlig pubertet Spiseforstyrrelser Depression

Insulinresistens: Normal insulinnivå gir svekket biologisk respons 50-80% er overvektige Vektøkning før PCOS-syptomdebut Insulinresistensen vedvarer etter ophorectomi De fleste PCOS kvinner er insulinresistente også de slanke og normalvektige Ofte tilstede før symptomer på PCOS viser seg

PCOS og diabetes 25-35% av PCOS har nedsatt glukostoleranse 10% av PCOS har type 2 DM ved 40 års alder OGTT/”glukosebelastning” nødvendig hos mange pasienter 30% av DM1 møter kriteriene for PCOS 50% av DM2 møter kriteriene for PCOS Ehrman et al., Diab. Care 1999 Legro et al., JCEM 1999 Androgen Excess Society

Insulin resistens - ↑ Androgener Stimulerer binyrenes androgensyntese Stimulerer ovarienes androgensyntese Direkte Indirekte (økt LH sekresjon fra hypofysen) Hemmer leverens SHBG syntese  Betydelig økte frie androgener

Steroid hormone synthesis 17-alfa-hydroksylase 17,20-lyase 3-beta-HSD 17-alfa-hydroksylase 17,20-lyase 17-beta-hydroksylase 21-hydroksylase 11-beta-hydroksylase aromatase

 increased LH secretion Insulin passes the blood-brain barrier Insulin receptors in the pituitary / hypothalamus Modulates the GnRH secreation (frequency and amplityde)  increased LH secretion

Referanseområde for kvinner Testosteron og FTI Referanseområde for kvinner 0,34 - 1,40 nmol/L www.helse-midt.no/ftp/stolav/labhandboker/Medisinsk_biokjemi/freetesto.html

PCOS – hva er det?? Spesialmanifestasjon av metabolsk syndrom hos kvinner i fruktbar alder (Metabolsk syndrom = hypertoni, hyperkolesterolemi, insulinresistens, fedme) Hyperandrogen metabolsk syndrom

Arv Tydelig opphopning i visse familier Mannlig fenotype: tidlig skallethet Det er ikke funnet Gener Genfrekvenser Mutasjoner Forandret genuttrykk Sterk samvariasjon med type II DM

Intrauterin miljø – ”Fetal programming” PCOS er assosiert med redusert fødselsvekt Androgen tilførsel til drektige dyr Redusert fødselsvekt Prematur fødsel Fedme LH hypersekresjon DM2 Infertilitet PCO Hos mennesker: Maternell testosteron korrelerer negativt med barnets fødselsvekt (Carlsen SM) Mors androgennivå i graviditet korrelerer positivt til fostrets PCOS ”begynner” før menarche

Miljø Lite fysisk aktivitet Høy kalori inntak Fedme: ”Trigger” i gang PCOS Flere får symptomer tidligere Forverrer alle symptomer og uttrykk av PCOS ↑ cytokiner → kronisk lavgradig inflammasjon → ↑IR

PCOS og tenåringer SGA barn, premature og overvektige barn; høyere risiko for å bli overvektige tenåringer og voksne Økende overvekt og fedme hos barn og tenåringer øker trolig PCOS forekomsten Utredes og behandles som voksne Psykologisk meget viktig med behandling av akne/hirsutism Forbigående hyperandrogenemi må ikke forveksles med PCOS

PCOS og graviditet Spontanabort  2-4 Svangerskaps diabetes  3 Fedme Hyperandrogenism Hyperinsulinemi LH hypersekretion Endometrie dysfunktion Svangerskaps diabetes  3 Graviditets hypertoni  3-4 Preeklampsi  3-4 “Small for gestational age”  2 Prematur fødsel < uke 37  1.5-2 Barnintensiv avd .  2-2.5 Perinatal mortalitet  3 Boomsma CM, et. al. Hum Reprod Update, 2006

Metformin i tidlig graviditet Laure Morin-Papunen (upublisert) Randomisert, placebokontrollert multisenterstudie Ca 300 pas Metformin vs placebo fra startet før graviditet til 12. svang.uke Få spontanaborter Ingen forskjell i sp. aborter mellom placebo og metformin Flere ”take home babies” i metformingruppen

PregMet studien Februar 2005 – August 2009 Vurdert N = 364 Ekskludert Randomisert N = 274 Metformin N = 136 Placebo N = 138 Ekskludert = 1 Feildiagnostisert Tidlig spontanabort = 3 Analysert N = 135 Analysert N = 135

+ + PregMet studien Metode Randomisering Kost og livsstil 500 mg x 2/daglig, 1. uken 1000 mg x 2/daglig inntil fødsel 1 tablett x 2 daglig,1. uken 2 tabletter x 2 daglig inntil fødsel

PregMet studien Resultater – primære endepunkter Clinical Journal og Endocrinology and Metabolism 2010 october Metformin N = 135 Placebo N = 135 95% CI P-verdi Preeklampsi 10/135 (7.4) 5/135 (3.7) -1.7 to 9.2 0.18 Preterm fødsel 11/135 (8.2) -10.1 to 1.2 0.12 Nyoppstått grav. diabetes 22/125 (17.6) 21/124 (16.9) -8.6 to 10.2 0.87 Komplikasjoner samlet 35/135 (25.9) 33/135 (24.4) -8.9 to 11.3 0.78

medforfattere og Takk til alle medarbeidere i PregMet studien Sven M. Carlsen Trondheim Solhild Stridsklev Trondheim Kristin Skogøy Bodø Gulim Lahmami Bergen Odrun Kleggetveit Kristiansand medforfattere og medarbeidere i PregMet studien Anna Danielsson Lillehammer Takk til alle Sissel Hjelle Ålesund Anne H Berg Lillehammer Philip v. Brandis Stavanger Ingunn Almås Drammen Torunn Eikeland Haugesund Cecilie Bjerke Lillehammer Kari Flo Tromsø Agnethe Lund Bergen Kristin F. Berg Drammen Gabor Bunford Hønefoss

PCOS og amming PCOS-kvinner vs. matchede kontroller Vanskeligere å komme i gang med amming Fullammer kortere tid enn kontrollene Har høyere BMI enn kontrollene Har mindre økning i BH-cup størrelse Med stud Hege Isaksen, Jørgen Nordskar, Hermann Leithe

PCOS - senere i livet Økt forekomst av Fedme Nedsatt glukosetoleranse Dyslipidemi Kardiovaskulære sykdomsmarkører

PCOS - livskvalitet Sammenlignet med kvinner med annen kronisktilstand (Mb. Crohn, astma) Høyere forekomst av: Depresjon Angst Mest koblet til overvekt Helserelatert ”quality of life” lavere sammenlignet med kvinner uten PCOS

Hva søker pasienten for? Sjeldne – uregelmessige menstruasjoner ”Spotting blødning” – minimal blødning av og til Amenorre Primær (sjelden) Sekundær Oligo-amenorrhoea: Menssyklus > 35 dager < 10 blødninger /år

Hva søker pasienten for? Overvekt – vektoppgang Sentralisert fedme ”Mannlig type” av fettfordeling Vanskelig å redusere vekten BMI: kg/m2 BMI>25 overvekt BMI>30 fedme

Hva søker pasienten for? Hirsutisme – økt ”mannlig-type” av hårvekst Hake Overlepper Stripe mot navlen Innsiden og baksiden av lårene Rundt areola mammae Ferrimann-Gallaway score > 8 Fjerner ansiktshår minst 1x/uke

Hva søker pasienten for? Barnløshet primær sekundær Tidligere graviditet? Graviditetsutfall?

Hvordan kjenne igjen PCOS? Habitus – overvekt, sentralisert fedme, også hos normalvektige Hirsutisme – skjegg, bart Hår – mannlig håravfall, viker, tynt hår Hud – akne, uren hud, acanthosis nigricans

Familie anamnese Økt forekomst av overvekt hypertoni hjerte/kar sykdommer type 2 diabetes infertilitet tidlig mannlig skallethet

Anamnese Tidlig menarche? Menstruasjonsmønster? Vektutvikling? Livsstil? Forandring i livstil? Sammenheng mellom vektøkning -symptomer Kosmetiske tiltak?

Status På kontoret Blodprøver Vaginal ultralyd av ovarier Vekt Høyde Blodtrykk Inspeksjon av hud/hår Blodprøver Vaginal ultralyd av ovarier

Blodprøver P-piller seponeres minst en måned før prøvene taes! Helst 1-3 mensdag Oligoamenore Prolaktin FSH Østradiol TSH Testosteron Androstendion DHEAS SHBG 17-OH-progesteron Fastende blodprøver: C-peptid (ALAT) (Kreatinin) Kolesterol HDL Triglyserid OGTT: 2 timers glukosebelastning

Tiltak Få diagnosen bekreftet Informasjon Avdramatisere Sette ting i perspektiv Hva kan hun selv gjøre? Sette realistiske mål Hva er det aktuelle behovet? Hvilken prevensjon?

Tiltak Det metabolske syndromet bør behandles og utredes ”lege artis” BT Hyperkolesterolemi Insulinresistens/Diabetes Evt hjerte-karsykdommer

Behandling Finnes ingen ”tryllepille” Livsstil Medikamentell Kosmetisk

Livstil Redusert kaloriinntak – lav glykemisk kost? Regelmessig mosjon Kutt ut brus 3 faste måltider, 2 små mellommål Regelmessig mosjon 3 x 40 min rask gang, sykling, svømming Gå trapper Vektreduksjon Kun 5% vektnedgang kan være avgjørende!! Reduserer testosteron Regulariserer menstruasjoner

Medikamentell behandling (1) P-piller (Yasmin, Diane)  SHBG Acne Hirsutisme, tar gjerne 6-12 mån. før man ser effekt Blødningsregularisering Gestagener (Primolut-N) Få bortfallsblødning, ”beskytte” endometriet Ca 4 x år ved amenorrhoea

Medikamentell behandling (2) Antiandogener (Flutamid) Brukes i lavdoser i Europa (ca 1mg/kg kroppsvekt/dag) Lite brukt i Norge Mot alopeci – (Rogain 5%) Håravfall på issen, viker

Medikamentell behandling (3) Ovulasjonsstimulering Verifisere anovulasjon Spør etter gjennomgått PID, endomertiose, adherenser av annen grunn Sædanalyse Clomifencitrat (Pergotime) 50-100 mg x 1 fra dag 4-8 i syklus Verifiser ovulasjon dag 21/22 med en s-progesteron

Medikamentell behandling (4) Metformin (Biguanid) Peroral antidiabetikum  perifer glukoseopptak – postreseptor nivå?  Hepatisk glukoneogenese  Insulinsensibilitet i muskelvev Sannsynligvis AMP aktivert proteinkinase er felles nevner

Metformin når og til hvem? PCOS kvinner med graviditetsønske Øker antall eggløsninger Pergotime mer effetiv enn Metformin Legro 2007 NEJM Acne, hirsutisme Reduserer androgennivåer, trolig gjennom økt insulinsensitivitet Kan kombineres med p-piller Insulinresistente PCOS kvinner Både slanke og overvektige Metformin – ingen slankepille!!

Metformin Livstilstiltak må IKKE erstattes av metformin ALAT og kreatinin – før oppstart Kvinner som kan bli gravide bør bruke folat Realistiske forventninger Bivirkninger, ufarlige, forbigående Løs mage, kvalme, metallsmak Alltid sammen med mat Langsom opptrapping

Metformin Dosering: Tydelig dose-response effekt 500mg x 3 850mg x 2 1000mg x 2 Tydelig dose-response effekt Mindre effektiv hos meget overvektige

Kosmetiske tiltak Laser Forskjellige ”fruktsyre” preparater (Elektrolyse)

Oppsummering Vanligste endokrine tilstand hos kvinner i fertil alder (5-20%) Multiorgansykdom Insulinresistens og hyperandrogenisme sentrale faktorer Har utstrakte konsekvenser for kvinnens reproduktive helse og helse senere i livet Informasjon, vektreduksjon, mosjon, meformin evt spes. rettet behandling