Innføring av HPV-vaksine i barnevaksinasjonsprogrammet Jann Storsæter og Ellen Furuseth leger ved Avdeling for vaksine Nasjonalt folkehelseinstitutt 1

HPV-vaksine i vaksinasjonsprogrammet HPV-vaksine inkluderes i barnevaksinasjons-programmet fra høsten 2009 Vaksine skal tilbys alle jenter i 7. klasse Det er ikke bevilget midler til innhentingsvaksinasjon av eldre jenter Det er bestemt etter anbud at det er Gardasil fra Sanofi Pasteur MSD som skal brukes

Humant papillomavirus (HPV) Mer enn 100 ulike genotyper 40 typer infiserer hud og slimhinner i anogenitalområdet HPV 6 og 11 er til sammen årsak til ca 90 % av kjønnsvorter 12 - 14 typer medfører høyrisiko for kreft Type 16 og 18 forårsaker over 70 % av alle tilfeller av livmorhalskreft i Norge Norske studier: HPV- 16 og/eller 18 påvist i 70 - 78 % av alle tilfeller av livmorhalskreft Andre kreftformer knyttet til HPV-infeksjon Kreft i endetarm Vanligere hos kvinner enn hos menn Hos menn som har sex med menn hyppigere enn livmorhalskreft var før screening ble innført Kreft i ytre kjønnsorganer (vulva) og vagina hos kvinner Kreft i penis hos menn Kreft i munnhule/svelg Kjønnsvorter Vanlig seksuelt overført infeksjon forårsaket av HPV Forekommer hos ca 1 % av seksuelt aktive personer mellom 15 og 49 år 90 % forårsakes av HPV type 6 og 11

HPV-infeksjon 70 % smittes i løpet av sitt seksuelt aktive liv Vanligste seksuelt overførbare infeksjon: 70 % smittes i løpet av sitt seksuelt aktive liv Over 90 % kvitter seg med infeksjonen i løpet av 4-24 mnd Gjennomgått infeksjon beskytter ikke mot ny infeksjon Under 10 % utvikler vedvarende infeksjon Kronisk HPV-infeksjon kan gi alvorlige celleforandringer som kan utvikle seg til kreft Utviklingen av livmorhalskreft kan ta 10 -30 år

Livmorhalsens anatomi Bente K Johansen, Kreftregisteret 5

Fra smitte til livmorhalskreft Tid Måneder År CIN II CIN III Invasivt carcinom Normalt epitel HPVinfeksjon; koilocytose CIN I Fra smitte til livmorhalskreft Spontan regresjon Kilde: Kreftregisteret 6

Livmorhalskreft Plateepitelkarsinomer Adenokarsinomer Utgår fra plateepitelet Hyppigste formen for livmorhalskreft Oppdages med celleprøver Adenokarsinomer Utgår fra sylinderepitelet Utgjør 19 % av tilfellene Oppdages ikke med celleprøver Begge typer forårsakes av HPV

Forekomst i Norge 3. hyppigste kreftform hos kvinner 30 - 54 år 250 - 300 kvinner får livmorhalskreft hvert år ca. 40 % av de som får diagnosen er under 45 år 75 - 100 dødsfall per år Mer enn 3000 kvinner må hvert år opereres for alvorlige forstadier til kreft ca. ½-parten er under 35 år (2007: 261) 2006: 78)

Hvem rammes?

Masseundersøkelsesprogrammet mot livmorhalskreft Organisert screeningprogram innført i 1995 Klar nedgang i insidens av livmorhalskreft som følge av screening Screeningprogrammet har bare effekt på forekomst av plateepitelkarsinom, adenokarsinomer (ca 19 % av tilfellene) oppdages sjelden Ca 1/3 av kvinner med livmorhalskreft har fulgt screeningprogrammet og hatt normale celleprøver Skal forhindre utvikling av kreft i livmorhalsen ved at forstadier til kreft oppdages og behandles Alle norske kvinner 25 - 69 år innkalles til ”celleprøve” hvert 3. år Oppslutning: 80 %

Celleprøver Hva er en celleprøve? Ved en gynekologisk undersøkelse tar legen en prøve fra slimhinnen på livmorhalsen ved hjelp av en liten børste eller spatel Ved funn av unormale celler (celleforandringer) gjøres videre utredning *Kreftregisteret – Kvalitetsmanualen

Videre utredning og behandling Ved forandringer på celleprøven gjøres: HPV-test (tas ved lavgradige eller usikre celleforandringer) Påviser tilstedeværelse eller ikke av høyrisiko HPV Vevsprøve/biopsi Tas ved sikre celleforandringer Tas ved lavgradige/usikre celleforandringer og påvist høyrisiko HPV Forandringer på vevsprøven klassifiseres som cervical intraepitelial neoplasi (CIN) og graderes CIN 1, CIN 2 og CIN 3 Operasjon CIN 2-3 regnes som forstadier til kreft og behandles med en operasjon (konisering) hvor en kjegleformet bit av livmorhalsen fjernes

Celleprøver / forstadier til kreft 450 000 celleprøver tas årlig Årlig får ca 25 000 norske kvinner påvist celleforandringer Av disse må ca 3000 få operert bort deler av livmorhalsen for å unngå kreft (konisering) Konisering gir fire ganger økt risiko for senabort og to-tre ganger økt risiko for for tidlig fødsel

Hva består HPV-vaksine av? Inneholder overflateprotein fra to eller flere HPV-typer, satt sammen til viruslignende partikler (VLP) Adjuvans er tilsatt for å forsterke immunresponsen Ikke levende, inneholder ikke virus-DNA og kan ikke infisere celler eller gi sykdom

HPV-vaksinene virker forebyggende Vaksinene virker kun FOREBYGGENDE Vaksinene kan ikke helbrede infeksjon som foreligger på vaksinasjonstidspunktet Det er ikke farlig å gi vaksine til en som allerede er smittet Om man er smittet med én HPV-type har vaksinen likevel effekt mot andre HPV-typer vaksinen dekker

To HPV-vaksiner på markedet Cervarix ”GlaxoSmithKline” HPV type 16 og 18 Adjuvans: AS04 (MPL + aluminiumhydroksyd) 3 doser (0, 1 og 6 mnd) Gardasil ”Sanofi Pasteur MSD” HPV type 6, 11, 16 og 18 Adjuvans: Aluminium-hydroksyfosfatsulfat 3 doser (0, 2 og 6 mnd) Markedsføringstillatelse høsten 2006 – gardasil Markedsføringstillatelse høsten 2007 – Cervarix HPV 16 og 18 er til sammen årsak til ca 70 % av alle tilfeller av livmorhalskreft Norske studier: HPV- 16 og/eller 18 påvist i 70 - 78 % av alle tilfeller av livmorhalskreft HPV 6 og 11 er til sammen årsak til ca 90 % av kjønnsvorter

Kontraindikasjoner – HPV-vaksine Kjent allergi mot innholdsstoffer i vaksinen Alvorlig reaksjon på tidligere doser av samme vaksine Akutt infeksjonssykdom med høy feber over 38°C Graviditet

Hvordan vise at vaksinene virker? Effekt mot livmorhalskreft kan ikke undersøkes direkte i kliniske studier fordi forstadiene må behandles Vaksineeffekten må derfor måles indirekte: - Antistofføkning hos vaksinerte (Immunrespons) - Effekt mot HPV-infeksjon - Effekt mot forstadier til kreft I studiene er alvorlige forstadier (CIN 2/3) brukt for å måle effekten mot kreft Anbefalt av WHO og internasjonale legemiddelmyndigheter Endelig effekt mot kreft kan først dokumenteres etter at vaksinene har vært i bruk i lang tid (10-20 år)

Hvilke grupper er vaksinene utprøvd hos? Effektmål: Kvinner 15 - 26 år Forstadier til kreft Kvinner 15 -26 år HPV-infeksjon Jenter /kvinner 9 - 55 år Gutter 9 -15 år (Gardasil) Immunrespons /antistofføkning Effektstudier hos menn og kvinner over 26 år pågår

Effekt målt som immunrespons Antistofføkning hos 95 - 100 % Høyere antistoffnivå i gruppen 9 - 15 år enn hos voksne Antistoffnivået etter vaksinasjon er mange ganger høyere enn etter naturlig infeksjon Antistoffnivået faller det første året, deretter platåfase, som varer så langt studiene har gått til nå (5 - 6 år)

Effekt mot forstadier til kreft forårsaket av HPV 16 og 18 Effekt etter 3 doser hos kvinner som ikke var smittet på forhånd: Over 90 % Effekt etter minst én dose hos alle som var inkludert i studien (uavhengig av om de var smittet ved vaksinering): Ca 40 % Ca 4 års observasjonstid Derfor viktig å vaksinere unge kvinner før de smittes

Hvor lenge varer effekten? Langtidseffekt på individ - og befolkningsnivå vil bli fulgt nøye etter at vaksinen er innført i barnevaksinasjonsprogrammet Effekten mot infeksjon og mot forstadier til kreft er vist å vare så lenge som studiene har gått

Sikkerhet Det finnes store mengder data både fra utprøvningene av vaksinene og fra overvåkning etter at vaksinene ble tatt i bruk Ca 20 000 forsøkspersoner deltok i utprøvning av hver av vaksinene før markedsføringstillatelser ble gitt Vaksinene har vært på markedet siden høsten 2006 (Gardasil) og høsten 2007 (Cervarix) Totalt er over 40 mill. doser HPV-vaksine distribuert

Sikkerhet: hva vet vi? Lokalreaksjoner som smerter, rødhet, hevelse og kløe er vanlig Systemiske symptomer som feber, hodepine, kvalme, oppkast, diaré og magesmerter er vanlig rapportert nesten like hyppig av de som fikk placebo i de kliniske studiene Besvimelser kan forekomme Allergiske reaksjoner (anafylaksi og generell urtikaria) er rapportert, men forekommer sjelden

Sikkerhet: alvorlige sjeldne bivirkninger? Analyser gjort per 2009: Ingen holdepunkter for økt forekomst av kroniske sykdommer (diabetes, autoimmune sykdommer) etter HPV-vaksine Ingen holdepunkter for årsakssammenheng med Guillain-Barrés syndrom Ingen holdepunkt for årsakssammenheng med dødsfall etter vaksinering Ingen holdepunkt for økt risiko for abort / fostermisdannelser (få tilfeller, siden gravide ikke skal vaksineres)

Spørsmål vi ikke har svaret på i dag Varigheten av effekten – vil det bli behov for boosterdoser? Vil andre kreftfremkallende HPV-typer overta for type 16 og 18 (replacement)? Foreløpig ikke holdepunkter for det Kan vaksinene ha sjeldne, alvorlige bivirkninger som ikke er oppdaget enda? Hvor god vil effekten mot livmorhalskreft og andre HPV-assosierte kreftformer være i praksis? Får ikke svar på dette før tidligst om 10 - 20 år

ECDC’s anbefalinger om oppfølging Vaksinasjonsdekning Langtidseffekt Bivirkninger Kost-nytte-beregninger Evt. effekt på seksualadferd Evt. effekt på oppslutning om screeningprogrammet

Oppfølging av effekt Kreftregisteret registrerer alvorlige celleforandringer og livmorhalskreft SYSVAK registrerer hvem som får vaksine (dose 1,2 og 3) Registrene samkjøres for å vise om vaksinebeskyttelsen holder seg Produsentenes oppfølging - langtidsoppfølging av personene i de kliniske studiene - vil gi de første svarene på varighet av beskyttelse Myndighetenes oppfølging ved kombinasjon av: - Kreftregisteret registrerer alle alvorlige celleforandringer og alle tilfeller av livmorhalskreft. - SYSVAK registrerer vaksinerte personer

Oppfølging av HPV-genotypefordeling Ingen rutinemessig undersøkelse av dette i dag Krever spesielle studier Må kartlegge dagens forekomst av HPV-infeksjon, og i årene som kommer Må kartlegge hvilke HPV-typer som gir alvorlige celleforandringer i dag, og i årene som kommer

Myndighetenes oppfølging av sikkerhet Ordinær overvåkning Utvidet bivirkningsovervåkning 1 år Spontanrapporteringssystem, mottar meldinger fra helsepersonell Videreformidles til de internasjonale bivirkningsdatabasene og til produsentene Hvis mistanke om økt forekomst av bivirkninger: Studier må igangsettes for å avklare evt. årsakssammenheng

Takk for oppmerksomheten!