Utfordringer ved behandling av KLL Geir E. Tjønnfjord, Avdeling for blodsdykdommer

Utfordringer ved behandling av KLL Har det noen betydning hvordan vi behandler? Velger vi riktig behandling til den enkelte pasienten??? Gjennomfører vi behandlingen optimalt? Behandles noe unødvendig? Behandlingsmulighetene blir flere og flere Geir E. Tjønnfjord, Avdeling for blodsdykdommer

Behandling bedrer prognosen!? Excess hazard ratios and 95% confidence intervals (CI) of dying during the first ten years after chronic lymphocytic leukemia (CLL) diagnosis, stratified by sex, age group, hospital category, and calendar period at CLL diagnosis Kristinsson, S. Y. et al. Haematologica 2009;94:1259-1265 Geir E. Tjønnfjord, Avdeling for blodsdykdommer

Relativ overlevelse bedret i alle aldersgrupper Mulige forklaringer Bedret behandling Purinanaloger Monoklonale antistoffer Støttebehandling Bedret diagnostikk Tidligere diagnose Endring av sykdomsfaktorer Endring av vertsfaktorer Geir E. Tjønnfjord, Avdeling for blodsdykdommer

Behandlingsintensiteten viktig? Excess hazard ratios and 95% confidence intervals (CI) of dying during the first ten years after chronic lymphocytic leukemia (CLL) diagnosis, stratified by sex, age group, hospital category, and calendar period at CLL diagnosis Kristinsson, S. Y. et al. Haematologica 2009;94:1259-1265 Geir E. Tjønnfjord, Avdeling for blodsdykdommer

Abrisqueta, P. et al. Blood 2009;114:2044-2050 Ten-year relative survival curves for patients younger than 70 years in Binet stage B/C according to whether they were diagnosed in the calendar periods 1980-1994 or 1995-2004 Endring i behandling Alkylerende midler Purinanalogbasert behandling + Mab Ingen endring i overlevelse for Binet A Økt andel diagnostisert i tidlig sykdomsstadie Abrisqueta, P. et al. Blood 2009;114:2044-2050 Geir E. Tjønnfjord, Avdeling for blodsdykdommer

Bedret overlevelse ved KLL I populasjonsbaserte studier Brenner et al 2008 & Kristinsson et al 2009 I singelsenter studier Abrisqueta et al 2009 Først og fremst i gruppen som trenger behandling Intensiteten i behandlingen har økt Flere respondere Flere komplette respondere Geir E. Tjønnfjord, Avdeling for blodsdykdommer

Bedret overlevelse ved KLL Mer intensiv behandling har bidratt vesentlig!? Har det betydning hvordan vi gjennomfører behandling? Intensiteten i gjennomføring av behandlingen? Valget av førstelinjebehandling? Geir E. Tjønnfjord, Avdeling for blodsdykdommer

Primærbehandling (kjemoterapi) uten betydning for overlevelse Figure 3 The LRF CLL4 Trial Survival (upper) and progression-free survival (lower) by treatment group Follow-up to July, 2006. p value for heterogeneity for survival=0·4. Log rank for progression-free survival: FC versus fludarabine and FC versus chlorambucil p<0·00005; fludarabine versus chlorambucil p=0·1. FC=fludarabine plus cyclophosphamide. Geir E. Tjønnfjord, Avdeling for blodsdykdommer Source: The Lancet 2007; 370:230-239 (DOI:10.1016/S0140-6736(07)61125-8)

Valg av kjemoterapi – spiller rolle? Rai KR et al. N Engl J Med 2000;343:1750-1757. Woyach JA et al, J Clin Oncol 2013;31(4):440-447 Geir E. Tjønnfjord, Avdeling for blodsdykdommer

1. linjebehandling og overlevelse Figure 3 Overall survival in all patients (A), and in genetic subgroups of chemotherapy (B) and chemoimmunotherapy groups (C) Chemoimmunotherapy=fludarabine, cyclophosphamide, and rituximab. Chemotherapy=fludarabine and cyclophosphamide. CLL8-studien Source: The Lancet 2010; 376:1164-1174 (DOI:10.1016/S0140-6736(10)61381-5) Geir E. Tjønnfjord, Avdeling for blodsdykdommer

HOVON 68 CLL-studien FCA v FC Signifikant bedret overlevelse hos pasienter <65år Geir E. Tjønnfjord, Avdeling for blodsdykdommer

Overlevelse ved KLL Valg av kjemoterapi spiller rolle Kjemoimmunterapi > kjemoterapi Bedre respons resulterer i bedre overlevelse men er ikke gyldig for alle……..? Geir E. Tjønnfjord, Avdeling for blodsdykdommer

1. linjebehandling og overlevelse Figure 3 Kjemoterapi Kjemoimmunterapi Subgrupper med gevinst Binet stadium B del(11q23) del(13q14) Umutert IGHV-gen Overall survival in all patients (A), and in genetic subgroups of chemotherapy (B) and chemoimmunotherapy groups (C) Chemoimmunotherapy=fludarabine, cyclophosphamide, and rituximab. Chemotherapy=fludarabine and cyclophosphamide. Source: The Lancet 2010; 376:1164-1174 (DOI:10.1016/S0140-6736(10)61381-5) Geir E. Tjønnfjord, Avdeling for blodsdykdommer

LFR CLL4 Geir E. Tjønnfjord, Avdeling for blodsdykdommer

(A, B) Progression-free survival (PFS) and (C, D) overall survival (OS) grouped by treatment regimen and by minimum residual disease (MRD) category assessed at interim staging (A, C, E) and at first restaging (B, D, F) in peripheral blood. (A, B) Progression-free survival (PFS) and (C, D) overall survival (OS) grouped by treatment regimen and by minimum residual disease (MRD) category assessed at interim staging (A, C, E) and at first restaging (B, D, F) in peripheral blood. Histograms E and F depict the frequency distributions of MRD groups at both analysis A, time points. Percentages in the histograms denote frequency within a treatment arm. FC, fludarabine and cyclophosphamide; FCR, FC plus rituximab. Böttcher S et al. JCO 2012;30:980-988

Fludarabin-basert kjemoimmunterapi ikke for alle Hva med de som er gamle og/eller komorbide? Hva med de som har del(17p)/TP53-mutasjon? Geir E. Tjønnfjord, Avdeling for blodsdykdommer

Obinutuzumab og klorambucil hos eldre og komorbide Ubehandlet KLL (781) Median 73 år (39-90) CIRS 8 (0-18) Responsrater som bendamustin og rituximab Fischer et al. JCO 2012 Goede V et al. N Engl J Med 2014. Geir E. Tjønnfjord, Avdeling for blodsdykdommer

Obinutuzumab og klorambucil hos eldre og komorbide Overlevelsesgevinst Alle subgrupper unntatt del(17p) Et spørsmål om mAb eller dose O’Brien et al JCO 2001 O’Brien et al Blood 2005 Goede V et al. N Engl J Med 2014. Geir E. Tjønnfjord, Avdeling for blodsdykdommer

BCR-signalering og KLL BCR-signalering er sentral i patogenesen ved KLL Aktuelle intracellulære signalveier SYK (spleen tyrosin kinase) - fostamatinib BTK (Brutons tyrosin kinase) - ibrutinib PI3K (phosphatidylinositol 3 kinase) - idelalisib Geir E. Tjønnfjord, Avdeling for blodsdykdommer

Ibrutinib monoterapi Residivbehandling (85) Tidligere Rx 4 (1-12) Median alder 66 (37-82) Respons 71% (2 CR og 34 PR) Effekt ved høyrisiko faktorer men ikke Mutert IGHV (33%) Byrd JC et al. N Engl J Med 2013;369:32-42 Geir E. Tjønnfjord, Avdeling for blodsdykdommer

Idelalisib/rituximab vs rituximab Residivbehandling (220) Tidligere Rx 3 (1-12) Median alder 71 (47-92) Respons 81% vs 13% Partielle responser alle Furman RR et al. N Engl J Med 2014 Geir E. Tjønnfjord, Avdeling for blodsdykdommer

Idelalisib/rituximab vs rituximab Furman RR et al. N Engl J Med 2014 Geir E. Tjønnfjord, Avdeling for blodsdykdommer

Utfordringer ved behandling av KLL Har det noen betydning hvordan vi behandler? – Ja Vi må velge riktig behandling til hver enkelt pasient – kjemoimmunterapi til flertallet Vi må ha som mål å gjennomføre behandlingen optimalt – MRD-negativitet Behandlingsmulighetene blir flere og flere - helt nye behandlingsalgoritmer? Geir E. Tjønnfjord, Avdeling for blodsdykdommer

Progression-free survival (PFS) in patients with chronic lymphocytic leukemia grouped by minimal residual disease (MRD) levels assessed (A) in peripheral blood (PB) at interim staging, (B) in PB at final restaging, (C) in bone marrow at final restaging, and... Progression-free survival (PFS) in patients with chronic lymphocytic leukemia grouped by minimal residual disease (MRD) levels assessed (A) in peripheral blood (PB) at interim staging, (B) in PB at final restaging, (C) in bone marrow at final restaging, and (D) in PB during follow-up. The inserted pie charts represent the frequency distributions. P < .0001 for all analyses by log-rank test. Böttcher S et al. JCO 2012;30:980-988