Kronisk lymfatisk leukemi Forekomst, diagnostikk og behandling

Presentasjon om: "Kronisk lymfatisk leukemi Forekomst, diagnostikk og behandling"— Utskrift av presentasjonen:

1 Kronisk lymfatisk leukemi Forekomst, diagnostikk og behandling
Geir E. Tjønnfjord Avdeling for blodsykdommer Geir E. Tjønnfjord

2 Kronisk lymfatisk leukemi
Klonal sykdom karakterisert ved akkumulasjon av modne B-lymfocytter i beinmarg, blod og lymfoide organer Karakteristisk fenotype: CD5+CD23+CD200+CD79b-/svak+Ig(+) KLL-skår 5/5 Geir E. Tjønnfjord

3 Forekomst Insidens 3,8/100 000 (Årsrapport 2015 -Kreftregistert)
Mann/kvinne-ratio 1,12 Median alder ved diagnose 72 år (Lenartova et al, Cancer Med 2016) Binet A 80% (89% Kreftregisteret 2015) Binet B 12% Binet C 8% Geir E. Tjønnfjord

4 7664 pasienter med KLL/SLL 1953-2012
Andrea Lenartova; 2016 Geir E. Tjønnfjord

5 Insidens er firedoblet over 60 år
Age-standardized incidence rates, 5,8/ ifølge Kreftregisteret 2015 Andrea Lenartova;2016 Geir E. Tjønnfjord

6 Yngre pasienter har økt siste 10 år
Numbers of patients with CLL by age group, sex and calendar period Period 0-59 (%) 60-69 (%) 70-79 (%) 80+ (%) Men (%) Women Total 81 (23) 133 (38) 103 (29) 34 (10) 203 (58) 148 351 130 (20) 215 (34) 207 (32) 90 (14) 402 (63) 240 642 190 (17) 312 (27) 386 (34) 251 (22) 685 (60) 454 1139 174 (13) 347 (26) 471 (35) 755 (56) 584 1339 195 (13) 317 (20) 544 (35) 501 (32) 904 (58) 653 1557 480 (18) 718 (27) 754 (29) 684 (26) 1524 (58) 1112 2636 All 1250 (16) 2042 (27) 2465 (32) 1907 (25) 4473 (58) 3191 7664 Andrea Lenartova; 2016 Geir E. Tjønnfjord

7 Menn diagnostiseres i stadig yngre alder
Median age at diagnosis (years, rounded) and age difference between men and women by calendar periods Min Max Both sexes Women Men Difference P-value 31 90 68 69 1,17 0,2894 39 98 71 2,54 0,0028 27 99 72 73 2,41 0,0002 25 75 2,38 0,0001 30 101 78 74 3,92 0,0000 35 102 70 4,79 Total 3,42 Andrea Lenartova; 2016 Geir E. Tjønnfjord

8 Prognostiske faktorer ved diagnose
IgHV mutert 69% IgHV umutert 31% IgHV3-21 4% (assosiert med SF3B1-mutasjon) IgHV1/2/7 og IgHV4-39 assosiert med dårlig prognose Cytogenetiske avvik 68% del(13q14) 47% trisomi 12 13% del(11q22) 10% del(17p13) 7% Tjønnfjord et al, Tidskr Nor Legeforen 2012 Geir E. Tjønnfjord

9 Diagnostikk ved diagnose
Verifisere diagnosen Cytomorfologi – prolymfocytter/atypisk morfologi Kjerneskygger er patognomonisk Væskestrømscytometri – KLL skår CD5+CD23+CD200+CD79b-/svak+Ig(+) = 5/5 >5x109/L klonale lymfocytter Sykdomsutbredelse Klinisk undersøkelse Beinmargssvikt – blodcelletelling (CBC) CT??? – definitivt ikke rutinemessig 83% væskestrømscyt. Kreftreg. 2015 Geir E. Tjønnfjord

10 Diagnostikk ved diagnose
Individuell prognose 4 av 5 pasienter tilfeldig påvist sykdom IgHV-gen mutasjonsstatus IgHV-gen bruk (IgHV3-21) Cytogenetikk (FISH)?? – kanskje ikke CD38/ZAP-70 ekspresjon β2-mikroglobulin Lymfocytt-doblingstid Immunglobuliner Geir E. Tjønnfjord

11 Væskestrømscytometri
Celler i suspensjon Beveger seg enkeltvis gjennom et bestrålt område (laserlys) hvor de sprer lys og avgir fluorescens som samles opp, filtreres og konverteres til digitale verdier som lagres og analyseres på en computer Væske Optikk Elektronikk Geir E. Tjønnfjord 11

12 Avspeiler kompleksitet; granulering
Avspeiler størrelse Avspeiler kompleksitet; granulering Geir E. Tjønnfjord 12

13 Immunfluorescens Ved væskestrømscytometri bruker man som regel monoklonale antistoffer (mAb) fra mus. mAb med hver sin spesifisitet merket med hvert sitt fargestoff (fluorokrom). Gjenkjenner antigener på de av cellene som uttrykker disse antigenene, og binder ikke til andre celler. (fluorokromet eksiteres av laserlyset, og sender ut lys av en annen farge enn laserlyset). Geir E. Tjønnfjord 13

14 Væskestrømscytometrisk immunfenotyping
Rask undersøkelse av celler i suspensjon Blod, benmarg, spinalvæske, pleuravæske, ascites osv. Valg av panel bør muliggjøre gjenkjenning av normale cellepopulasjoner vs patologiske populasjoner: Bestemme linjetilhørighet til patologisk populasjon Immunologiske avvik (definere LAIP) Hvordan avviker de patologiske cellene fra normale celler? Abberant ekspresjon av antigener, asynkron ekspresjon mm (spesielt viktig for oppfølging, MRD) Geir E. Tjønnfjord

15 Diagnostikk ved malign sykdom
Kronisk lymfoproliferativ sykdom Lymfocytose KLL versus andre kroniske lymfoproliferative sykdommer Differensialdiagnostisk mellom ulike KLS T-celle versus B-cellesykdom Benmarg og lymfeknuter Prognostisk informasjon CD38-ekspresjon CD3+/CD5- CD8+/CD57+ Geir E. Tjønnfjord

16 Kronisk lymfoproliferativ sykdom
Det er ikke snakk om gjensidig utelukkelse, men større eller mindre overlapp. Endelig diagnose må ses i sammenheng med øvrige funn og laboratoriedata. Geir E. Tjønnfjord

17 Diagnostikk ved malign sykdom
Akutt lymfoblastisk leukemi B-celle versus T-celle sykdom Minimal restsykdom Diagnose: 89% Dag 15: 7.2% Dag 29: 0.1% Geir E. Tjønnfjord

18 Diagnostikk ved malign sykdom
Akutt myelogen leukemi AML v ALL AML med minimal differensiering AML med spesifikke cytogenetiske avvik t(8;21) – abberant ekspresjon CD19 t(15;17) – ekspresjon av CD9 og CD117,men ikke CD34 og HLA-DR AML med myelodysplastiske forandringer Asynkron ekspresjon av antigener/differensieringsmolekyler Geir E. Tjønnfjord

19 Væskestrømscytometri ved MDS
Hos ca 40% av pasientene: utro ekspresjon av linje markører på myeloide progenitor celler Geir E. Tjønnfjord

20 Ikke-maligne sykdommer
Kongenitt sfærocytose Paroksystisk nattlig hemoglobinuri - PNH fravær av GPI-bundne molekyler CD55 og CD59 – sykdomsassosiert CD16, CD20 og CD24 - markører Geir E. Tjønnfjord

21 Kombinert lymfocyttundersøkelse
Immunsvikt utredning krever et langt mer komplisert panel Geir E. Tjønnfjord

22 Rekonstitusjon av T-lymfocytter etter allogen stamcelletransplantasjon
* * * Abrahamsen et al, Haematologica; 2005 Geir E. Tjønnfjord

23 Ikke-maligne sykdommer
Antistoff-mediert sykdom Autoantistoffer gir sykdom Immunologisk trombocytopeni (ITP) Autoimmun granulocytopeni Transfusjonsrefraktæritet HLA-immunisering Geir E. Tjønnfjord

24 Kronisk lymfatisk leukemi
Behandling Geir E. Tjønnfjord

25 Dogmer knyttet til behandling ved KLL
Asymptomatiske pasienter skal ikke behandles Behandlingen er symptomlindrende Behandlingen påvirker ikke leveutsiktene Initialbehandling er uten betydning for behandlingsresultatet Geir E. Tjønnfjord

26 Asymptomatisk – ikke behandling
Overall Survival in stage Binet A Dighiero G et al. N Engl J Med 1998;338: Geir E. Tjønnfjord

27 Asymptomatiske – ikke behandling?!!
Binet A – hovedtyngden av pasienten har lavrisikosykdom Lite sannsynlig med nye studier for hele gruppen Gyldighet for høyrisikopasienter? del(17p13)/TP53 mutasjon/p53 dysfunksjon del(11q23) GCLLSG svarer på dette??? Gyldighet for moderne immunkjemoterapi? Sannsynligvis – lavrisikopasienter har normale leveutsikter Geir E. Tjønnfjord

28 Primærbehandling (kjemoterapi) uten betydning for overlevelse
Figure 3 The LRF CLL4 Trial Survival (upper) and progression-free survival (lower) by treatment group Follow-up to July, p value for heterogeneity for survival=0·4. Log rank for progression-free survival: FC versus fludarabine and FC versus chlorambucil p<0·00005; fludarabine versus chlorambucil p=0·1. FC=fludarabine plus cyclophosphamide. Geir E. Tjønnfjord Source: The Lancet 2007; 370: (DOI: /S (07) )

29 Prognosen ved KLL bedret siste 40 år
Excess hazard ratios and 95% confidence intervals (CI) of dying during the first ten years after chronic lymphocytic leukemia (CLL) diagnosis, stratified by sex, age group, hospital category, and calendar period at CLL diagnosis Kristinsson, S. Y. et al. Haematologica 2009;94: Geir E. Tjønnfjord

30 Netto overlevelse KLL diagnostisert mellom 1953 og 2012
Andrea Lenartova; 2016 Geir E. Tjønnfjord

31 Menn lever kortere enn kvinner – kjønnsforskjellen forsvinner siste tiår blant yngste gruppe
Median survival in years by age group, sex and period of diagnosis Andrea Lenartova; 2016 Geir E. Tjønnfjord

32 Bedret prognose som følge av behandling
Ten-year relative survival curves for patients younger than 70 years in Binet stage B/C according to whether they were diagnosed in the calendar periods or Abrisqueta, P. et al. Blood 2009;114: Geir E. Tjønnfjord

33 Prognose og behandlingsintensitet?
Excess hazard ratios and 95% confidence intervals (CI) of dying during the first ten years after chronic lymphocytic leukemia (CLL) diagnosis, stratified by sex, age group, hospital category, and calendar period at CLL diagnosis Kristinsson, S. Y. et al. Haematologica 2009;94: Geir E. Tjønnfjord

34 Bedret overlevelse ved KLL
I populasjonsbaserte studier Brenner et al 2008 & Kristinsson et al 2009 &Lenartova 2016 I singelsenter studier Abrisqueta et al 2009 Først og fremst i gruppen som trenger behandling Intensiteten i behandlingen har økt Flere respondere Flere komplette respondere Geir E. Tjønnfjord

35 Bedret overlevelse ved KLL
Mer intensiv behandling har bidratt vesentlig!? Har det betydning hvordan vi gjennomfører behandling? Valget av førstelinjebehandling? Intensiteten i gjennomføring av behandlingen? Geir E. Tjønnfjord

36 Valg av kjemoterapi – spiller rolle?
Kjemoimmunterapi bedre enn kjemoterapi (A) Fludarabin bedre enn klorambucil etter 5 år Rai KR et al. N Engl J Med 2000;343: Woyach JA et al, J Clin Oncol 2013;31(4): Geir E. Tjønnfjord

37 1. linjebehandling og overlevelse
Figure 3 Overall survival in all patients (A), and in genetic subgroups of chemotherapy (B) and chemoimmunotherapy groups (C) Chemoimmunotherapy=fludarabine, cyclophosphamide, and rituximab. Chemotherapy=fludarabine and cyclophosphamide. CLL8-studien FC v FCR HOVON 68 CLL FC v FCA Source: The Lancet 2010; 376: (DOI: /S (10) ) Geir E. Tjønnfjord

38 (A, B) Progression-free survival (PFS) and (C, D) overall survival (OS) grouped by treatment regimen and by minimum residual disease (MRD) category assessed at interim staging (A, C, E) and at first restaging (B, D, F) in peripheral blood. CLL8: MRD-negativitet er assosiert med økt overlevelse og andelen MRD-negative øker ved FCR sammenlignet med FC (A, B) Progression-free survival (PFS) and (C, D) overall survival (OS) grouped by treatment regimen and by minimum residual disease (MRD) category assessed at interim staging (A, C, E) and at first restaging (B, D, F) in peripheral blood. Histograms E and F depict the frequency distributions of MRD groups at both analysis A, time points. Percentages in the histograms denote frequency within a treatment arm. FC, fludarabine and cyclophosphamide; FCR, FC plus rituximab. Böttcher S et al. JCO 2012;30:

39 Overlevelse ved KLL Valg av kjemoterapi spiller rolle
Kjemoimmunterapi > kjemoterapi Hvordan behandlingen gjennomføres er viktig Bedre respons resulterer i bedre overlevelse men er ikke gyldig for alle……..? Geir E. Tjønnfjord

40 1. linjebehandling og overlevelse
Figure 3 Kjemoterapi Kjemoimmunterapi Subgrupper med gevinst Binet stadium B del(11q23) del(13q14) Trisomi 12 Umutert IgHV-gen <65 år Overall survival in all patients (A), and in genetic subgroups of chemotherapy (B) and chemoimmunotherapy groups (C) Chemoimmunotherapy=fludarabine, cyclophosphamide, and rituximab. Chemotherapy=fludarabine and cyclophosphamide. Source: The Lancet 2010; 376: (DOI: /S (10) ) Geir E. Tjønnfjord

41 1. linjebehandling over 65 år
Antall CR % OR PFS (months) OS (months) Klorambucil p.o. 0,4-0,8 mg/kg/dag 1/14 dager 24 kurer 100 51 18 64 Fludarabin i.v. 25 mg/m2/5 dager/28 dag 6 kurer 93 7 72 19 48 Eichhorst B et al, Blood 2009;114(16): Geir E. Tjønnfjord

42 1. linjebehandling opp til 75 år
Antall CR % OR PFS (months) Klorambucil p.o. 0,8 mg/kg/dag 1 og 15/28 dager 6 kurer 157 2 31 8,0 Bendamustin i.v. 100 mg/m2/dag1 og 2/28 dag 162 68 21,8 Knauf W et al, JCO 2009;27(26): Geir E. Tjønnfjord

43 Progresjonsfri overlevelse FCR v BR
Eichhorst et al. Lancet Oncol 2016;17(7)

44 Obinutuzumab og klorambucil hos eldre og komorbide
Ubehandlet KLL (781) Median 73 år (39-90) CIRS 8 (0-18) Overlevelsesgevinst Alle subgrupper unntatt del(17p) 4/2010-7/2012 Cutoff 5/2013 Et spørsmål om mAb eller dose O’Brien et al JCO 2001 O’Brien et al Blood 2005 Responsrater som bendamustin og rituximab Fischer et al. JCO 2012 Goede V et al. N Engl J Med 2014. Geir E. Tjønnfjord

45 Obinutuzumab og klorambucil hos eldre og komorbide
Oppdatering per 4/2015 Overlevelsesgevinst kjemoimmunterapi Forskjell mellom antistoffene? PFS 29.2 v 15.4 mndr. 8000 mg v 5175 mg – 65% Goede et al, Leukemia 2015;29(7):1602-4 Geir E. Tjønnfjord

46 Behandlingsindikasjoner
Indikasjoner for behandling Progressiv benmargssvikt Utvikling av eller forverring av anemi Utvikling av eller forverring av trombocytopeni Massiv (>10 cm) eller progressiv lymfeknutesvulst Massiv (>6 cm) eller progressiv splenomegali Progressiv lymfocytose >50% økning i løpet av 2 måneder Lymfocytt-doblingstid <6 måneder Allmenn symptomer Vekttap (>10%) i løpet av siste 6 måneder Feber >38°C i mer enn 2 uker Uttalt slapphet Nattesvette Autoimmune cytopenier resistente for steroidbehandling Kreftregisteret 2015: 89% stadium A, men 28% behandlingstrengende Geir E. Tjønnfjord

47 Diagnostikk ved behandling
Sykdomsutbredelse Klinisk undersøkelse Beinmargsaffeksjon Blodcelletellinger Beinmargsundersøkelse (?) - responsevaluering CT-undersøkelser?? - nei Cytogenetikk Betydning for terapivalg del(17p13) TP53 mutasjoner (SF3B1 og NOTCH1 mutasjoner foreløpig ikke) Geir E. Tjønnfjord

48 Alltid kjemoimmunterapi ved KLL
Kjemoterapi Fludarabin Unge og ”friske” Bendamustin Bedre PFS og TNT enn Klb ved monoterapi Knauf et al. Br J Haematol 2012;159(1):67-77 Klorambucil Obs. dosering betyr noe Monoklonalt antistoff Rituximab Ofatumumab Obinutuzumab Prekliniske forskjeller Kliniske forskjeller? Dosespørsmål? Kostnadsspørsmål?! Kr Kr Kr Geir E. Tjønnfjord

49 Hvilken 1. linjebehandling?
Behandlingsmål Forlenget overlevelse Lengst mulig progresjonsfri overlevelse Symptomlindring Hva bestemmer behandlingsmålet? Alder Biologisk risikoprofil IgHV Cytogenetikk Molekylærgenetikk Komorbiditet Pasientpreferanse Stadium? Geir E. Tjønnfjord

50 Førstelinje behandling Behandlingsmål og behandling
KR forlenget OS forlenget PFS Symptomlindring <65-70 år Ingen komorbiditet >65-70 år Komorbiditet Høy alder FCR BR K/KR R Geir E. Tjønnfjord

51 Responskriterier Responsekriterier (NCI-kriteriene) Geir E. Tjønnfjord
Kriterium Komplett respons Partiell respons Progressiv sykdom Symptomer Ingen Lymfeknuter >50% reduksjon >50% økning eller nye manifestasjoner Lever/milt Ikke palpabel Hemoglobin >11 g/dl >11 g/dl eller 50% bedring Granulocytter >1.5 x 109/l >1.5 x 109/l eller 50% bedring Lymfocytter <4 x 109/l >50% økning Trombocytter >100 x 109/l >100 x 109/l eller 50% bedring BM-aspirat <30% lymfocytter BM-biopsi Ingen infiltrater Nodulære infiltrater Geir E. Tjønnfjord

52 Responskriterier iwCLL 2008
CR PR Ingen klonal lymfocytose 50% reduksjon av lymfocytose Ingen lymfeknutesvulst (klinisk) 50% reduksjon av lymfeknutesvulst Ingen hepatosplenomegali (klinisk) 50% reduksjon av hepatosplenomegali Ingen B-symptomer Minst en av følgende: Nøytrofile granulocytter >1,5x109/L Tromboytter >100x109/L Trombocytter >100x109/L Hemoglobin >11,0 g/dL Hemoglobin > 11,0 g/dL BM uten klonale lymfocytter eller minst 50% bedring fra utgangsverdi CRi Som CR, men ikke hematologisk rekonstitusjon Geir E. Tjønnfjord

53 Uløste problemer del(17p)/TP53 mutasjon Terapi-resistent sykdom
Kjent ved behandlingsstart Terapi-resistent sykdom Ikke relatert til del(17p)/TP53-mutasjon Benmargssvikt på kjemoimmunterapi Betydning for gjennomføring/resttilstand etter behandling Komorbiditet Residiv-behandling Ingen evidens-basert konsensus Richters transformasjon Klonalt relatert eller de novo DLBCL Geir E. Tjønnfjord

54 2. linjebehandling Varighet av remisjon er svært viktig
Gjenta første linjebehandling Lang remisjon og god toleranse Kombinasjonsbehandling FCR, BR eller KR viss kjemoterapi i 1. linje Signalveishemmere Ibrutinib – BTK-hemmer Idelalisib – PI3K-hemmer Venetoclax – BCL2-hemmer Dinaciclib – CDK-hemmer Fostamatinib – SYK-hemmer Geir E. Tjønnfjord

55 Ibrutinib monoterapi Residiv/refraktær KLL/SLL (85)
33% del(17p) 36% del(11q) Tidligere Rx 4 (1-12) Median alder 66 (37-82) Respons 71% (2 CR og 58 PR) Byrd JC et al. N Engl J Med 2013;369:32-42 Geir E. Tjønnfjord

56 Ibrutinib monoterapi Redefinering av respons Lymfocytose
Tilbakegang av lymfeknutesvulst og organomegali Bedring av cytopenier Maksimal effekt kommer seint Byrd JC et al. N Engl J Med 2013;369:32-42 Geir E. Tjønnfjord

57 Hemoglobin- og trombocytt-konsentrasjon hos alle behandlede pasienter med henholdsvis anemi og trombocytopeni ved behandlingsstart Hemoglobin levels and platelet counts in all treated patients with baseline anemias and thrombocytopenias, respectively. John C. Byrd et al. Blood 2015;125:

58 Progresjonsfri overlevelse Hvilke faktorer har betydning?
TN v R/R – figur A Cytogenetiske avvik – figur B del(17p)/del(11q) Respons ved 364 dagers behandling – figur C Tilsvarende kurver for overlevelse PFS. (A) Kaplan-Meier curves of PFS in TN and R/R patients. (B) Kaplan-Meier curves of PFS in patients with del(17p) or del(11q) or without del(17p) or del(11q). (C) Kaplan-Meier curves of PFS from day 365 in patients who achieved CR and PR or PR-L within the first 364 days on study. John C. Byrd et al. Blood 2015;125:

59 Signalveishemmerne løser ikke alt
20-30% responderer ikke del(17p)/TP53-mutasjon fortsatt risikofaktor Forhindrer ikke Richters transformasjon Resistens er rapport Kombinasjonsbehandling? Varighet av behandling? Hva skjer med de som stopper behandling? Inn i førstelinjebehandlingen? Høy kostnad Geir E. Tjønnfjord

60 Allogen stamcelletransplantasjon ved KLL
Er det fortsatt indikasjon for allotx. ved KLL? Ja, men hvem er pasientene Pasienter med Richters transformasjon Pasienter med dårlig respons på ibrutinib/idelalisib Viktigste prognostiske faktor Remisjonsstatus ved transplantasjon Geir E. Tjønnfjord

61 Hva kan vi forvente ved myeloablativ allotx.?
Antall pas. Kjemo-resistens % Median alder NRM % cGVHD OS % PFS % Referanse 54 39 41 (21-58) 46 (3 år) 49 (17 ekst) (5 år) Michallet et al, 1996 38 55 45 (26-57) 85 33 30 Pavletic et al, 2005 25 47 (29-55) 24 (6 år) 50 Gribben et al, 2005 NS 48 (32-59) 65 Toze et al, 2005 12 (29-53) 40 Esteve et al, 2001 28 68 43 (26-58) 32 64 42 Khouri et al, 2002 Geir E. Tjønnfjord

62 Hva kan vi forvente ved RIC-allotx.?
Antall pas. RIC regime Median alder NRM % Ekstensiv cGVHD OS % PFS % Referanse 82 Flu-LDTBI 56 (42-72) 23 (5år) 49 beslektet 53 MUD 50 (5 år) 39 Sorror et al, 2008 Flu-Cy-Ritux 57 (34-70) 28 (4 år) 58 48 44 (4år) Khouri et al, 2007 90 Flu-Cy ± ATG 53 (27-65) (3 år) 52 66 42 Dreger et al, 2008 41 Flu-Mel-Alem (37-64) 10 65 Delgado et al, 2008 21 Flu-Mel 54 (34-64) 34 47 30 Flu-Bu-ATG (12-63) 16 (2 år) 72 67 Schetelig et al, 2003 43 Flu-Bu (35-67) 17 38 Brown et al, 2006 Men ca 50% utvikler ekstensiv cGvHD! Geir E. Tjønnfjord

63 Konklusjon Individualisert behandlingstilnærming!!!!
Optimal gjennomføring av behandling! Geir E. Tjønnfjord

64 Hårcelleleukemi Kronisk B-lymfoproliferativ sykdom
2% av alle leukemier hos voksne; m/k=4/1 Pancytopeni og splenomegali Monocytopeni! Mutasjon BRAF-genet (V600E) MAPK-signalveien skrudd på Geir E. Tjønnfjord

65 Hårcelleleukemi Klinisk presentasjon Splenomegali
Infeksjon av varierende alvorlighetsgrad Opportunistiske infeksjoner – lave CD4-nivåer Cytopenier Anemi 85% Trombocytopeni 80% Nøytropeni 80% Monocytopeni 80% Lymfocytose 10-20% Hårceller i utstryk 80% Geir E. Tjønnfjord

66 Hårcelleleukemi Diagnostikk Blodutstryk Immunfenotyping Benmargsbiopsi
Hårceller nesten alltid tilstede Monocytopeni!!! Immunfenotyping CD19+CD20+CD11c+ CD25+CD103+ Benmargsbiopsi Typisk morfologi Fibrose – FGFR1+ Geir E. Tjønnfjord

67 Hårcelleleukemi Differensialdiagnoser HCL-variant
Splenisk marginalsone lymfom KLL PLL Mantelcelle lymfom B-PLL KLL HCL-v SML Geir E. Tjønnfjord

68 Hårcelleleukemi Prognostiske faktorer
Foretrukne IgHV-gener: VH3-12, 3-30 og 3-33 VH4-34 er forbundet med aggressiv sykdom og dårlig respons på purinanalog-basert kjemoterapi IgHV-genets mutasjonsstatus; mutert>umutert Ikke rutinemessig undersøkelse av IgHV-bruk og mutasjonsstatus Geir E. Tjønnfjord

69 Behandling av hårcelle leukemi
Ved behandlingsindikasjon Cladribin Kontinuerlig infusjon i 7 døgn; 0.09 mg/kg/døgn Infusjon over to timer i 5 dager; 0.14 mg/kg/dag Subkutan injeksjon i 7 dager; 3.4 mg/m2/dag Peroral behandling (mulig, men ikke praktisk) Pentostatin Infusjon over to timer hver 14. dag i inntil 10 infusjoner; 4 mg/m2 Pentostatin og rituximab ved resistent sykdom (?) Pentostatin 4 mg/m2 og rituximab 375 mg/m2 hver 2. uke Geir E. Tjønnfjord

70 Behandling av hårcelle leukemi
Respons hos ca 95% (KR 85% og PR 10%) Cladribin og pentostatin er likeverdige Responsevaluering Beinmargsbiopsi Væskestrømscytometri Maksimal effekt ses etter 3(-6) måneder Rebehandling viss ikke komplett remisjon (?) Geir E. Tjønnfjord

71 Behandlingsfri periode etter primær behandling med cladribine
Ghanima et al, Tidsskr Nor Legeforen 2002 Geir E. Tjønnfjord

72 Komplett remisjon TN (59 pasienter): 100%
Long‐term durable remission by cladribine followed by rituximab in patients with hairy cell leukaemia: update of a phase II trial Cladribin i.v. i 5 dager etterfulgt av 8 ukentlige doser rituximab 375 mg/m2 Failure‐free survival and overall survival of the study cohort (A) Failure‐free survival. (B) Overall survival.HCL, Hairy cell leukaemia. IF THIS IMAGE HAS BEEN PROVIDED BY OR IS OWNED BY A THIRD PARTY, AS INDICATED IN THE CAPTION LINE, THEN FURTHER PERMISSION MAY BE NEEDED BEFORE ANY FURTHER USE. PLEASE CONTACT WILEY'S PERMISSIONS DEPARTMENT ON OR USE THE RIGHTSLINK SERVICE BY CLICKING ON THE 'REQUEST PERMISSIONS' LINK ACCOMPANYING THIS ARTICLE. WILEY OR AUTHOR OWNED IMAGES MAY BE USED FOR NON-COMMERCIAL PURPOSES, SUBJECT TO PROPER CITATION OF THE ARTICLE, AUTHOR, AND PUBLISHER. Komplett remisjon TN (59 pasienter): 100% Komplett remisjon R (14 pasienter): 100% Komplett remisjon HCLv (7 pasienter): 86% British Journal of Haematology Volume 174, Issue 5, pages , 15 JUN 2016 DOI: /bjh

73 Effekt av vemurafenib, BRAF-inhibitor, ved HCL
Effect of vemurafenib in HCL. (A) Cumulative incidence of blood count improvement. Upper row and lower left image: cumulative incidence of patients achieving hemoglobin >12 g/dL, neutrophils >1000 μL, and platelets >100/nL on vemurafenib treatment. Nineteen of 21 patients had thrombocytopenia <100 000/μL, and platelet counts improved above this threshold on vemurafenib treatment in all 19 patients. Hemoglobin levels were <10 g/dL in 15 of 21 patients and <12 g/dL in 20 of 21 patients. Hemoglobin levels improved in 19 of 20 patients with vemurafenib, but 1 patient developed AML-M6 and did not improve above this threshold. Eighteen of 21 patients had neutropenia <1000/μL and improved with vemurafenib treatment above this threshold. There was no difference in recovery of blood counts of patients who received low (≤240 mg twice daily) or high doses of vemurafenib (>240 mg twice daily) (hemoglobin, P = .38; platelets, P = .25; neutrophils, P = .24). Lower right panel (Response): cumulative vemurafenib doses of patients who achieved a CR and partial remission (P = .67; OR, 0.99; 95% CI, ; effect 1000 mg). Patients who achieved a CR did not receive higher cumulative doses of vemurafenib. (B) Bone marrow findings during vemurafenib treatment: PAX5 (nuclear stain, red) and p-ERK (cytoplasmatic stain, green) of trephine biopsy material before (upper left picture) and during (upper right picture) vemurafenib treatment (Heidelberg 01, day 6). P-ERK was undetectable upon vemurafenib treatment in hairy cells (n = 4). Hairy cell infiltration (BRAF V600E immunohistochemistry) decreased with diverse kinetics. The complete abrogation of p-ERK in PAX5-positive cells with 240 mg of vemurafenib suggests sufficient on-target activity. (C) Disease course summarized by sCD25 and platelet dynamics: sCD25 levels (U/L) and platelet counts during and after vemurafenib treatment are shown (n = 6; top to bottom: Heidelberg 01-06). Gray boxes show the vemurafenib treatment interval. Four patients received low-dose vemurafenib (240 mg twice daily). Patient Heidelberg 01 had escalated dosing from day 17 (days 17-36, 480 mg twice daily; days 37-56, 720 mg twice daily; days 57-58, 960 mg twice daily) and patient Heidelberg 02 received 480 mg twice daily (days 23-43) and 720 mg twice daily (days 44-51). sCD25 decreased to normal levels upon vemurafenib treatment in all patients. After cessation of vemurafenib, sCD25 levels rose, exhibiting individual progression patterns (yellow box indicates rituximab and pentostatin treatment). Sascha Dietrich et al. Blood 2016;127: