Myelodysplastisk syndrom

Presentasjon om: "Myelodysplastisk syndrom"— Utskrift av presentasjonen:

1 Myelodysplastisk syndrom
Behandling av høyrisiko sykdom Synne Torkildsen, 19. september 2017

2 Risikogrupper Forventet risiko for å utvikle AML og forventet overlevelse. Redskap for å velge beste behandlingsalternativ. Vanligste scorings-systemer brukt i dag: IPSS (International Prognostic Scoring system) Lav risiko Lav og Int-1 Høy risiko Int-2 og Høy (> 1,5) IPSS-R (Revised International Prognostic Scoring system) Lav risiko Intermediær Høy risiko (>4,5) Prognostiske tilleggsfaktorer: Komorbiditet – MDS spesifikk komorbiditets index; basert på hjerte, lever, nyre, pulmonary disease og solide tumores. Fibrose: Benmargs fibrose grad 2 og 3 – inferior prognose. Molekylære endringer/ mutasjoner ass med dårligere prognose; …….. Behandling avhenger av hvilken type MDS, alder, fysisk form og comorbiditet

3 Blaster – karyotype - cytopenier

4 Ineffektiv haematopoiese
Behandlingsmål Lav risiko MDS infeksjon, blødning anemi Høy risiko MDS forsinke/stoppe progresjon Ineffektiv haematopoiese AML evolusjon MDS Overlevelse Livskvalitet

5 Behandling høyrisiko Støttebehandling; målet er å få kontroll på symptomer. Lav intensitetsbehandling; målet er å forsinke sykdomsutviklingen. Hypometylerende, Immunmodulerende Lavdose cellegift Intensiv cellegiftsbehandling; Allogen stamcelletransplantasjon: Den eneste behandlingen med mulighet for kurasjon Foretrukket primærbehandling vil være allogen SCT, men pasienter kan nekte dette eller ikke være egnet grunnet fravær av kompatibel giver, comorbiditet eller høy alder.

6 2. Lav intensitet Målet er å forsinke sykdomsutviklingen.
Behandle sykdommen med så få bivirkninger som mulig, og på den måten opprettholde en god livskvalitet. a) Hypometylerende behandling: Azacitidine (Vidaza) – førstehåndsbehandling i ca. 10 år Godkjent for behandling av int-2/ høyrisk MDS, og MDS- AML med % blaster. For høyrisk pasienter uegnet for transplantation, evt. som en “bro” til transplantasjon. Også > 30% hvis uegnet for transplantasjon. 2 nylige publikasjoner – AZA som bro behandling mot ASCT er bra, og ser ikke ut til å endre post- transplantasjons prognosen.

7 Azacitidine Påvirker kreftceller på DNA nivå, hvilket kan «slå gener av og på». Kan «slå på» tumor suppressor gener som har blitt stille i MDS. Tumor suppressor gener lager proteiner som normalt forhindrer kreftutvikling. Ved MDS, har tumor suppressor gener ofte blitt stille grunnet tillegg av »methyl grupper» på DNA (epigenetisk modifisering). Forhindrer tillegg av methyl grupper, vekker tumor ekspresjons gener - som igjen presser MDS celler vekk.

8 Azacitidine - Langsom behandling, trenger måneder for respons.
- Må brukes på ubestemt tid for å være effektiv. - Ikke kurativ Kan resultere i: Redusert behov for transfusjoner og mindre infeksjoner. Forsinke utvikling til mer alvorlig sykdom I store studier vist å bremse utviklingen fra MDS til akutt leukemi, av og til i mange år, samt gi forlenget overlevelse. Kan også gi økt overlevelse og forbedre livskvalitet, sammenliknet med støttebehandling alene. Randomisert fase III studie BSC MDS ikke egnet for kurativ behandling – sammenliknet AZA mot BSC - signifikant forbedring in OS med AZA vs 15 months og tid før AML transformasjon 24 vs 12 måneder

9 Randomisert fase III studie – BSC vs AZA, not eligible for curative tx
Randomisert fase III studie – BSC vs AZA, not eligible for curative tx.OS 24 vs 15, time to AML transformation; 24 vs 12 mo

10 Azacitidine Gis under huden, på abdomen, armer eller ben, evt. Intravenøst Medikamentet gis i 5 (100 mg/m^2) eller 7 dager(75 mg/m^2) hver 28 dag. Evaluering av respons etter 6 sykler, med mindre tegn til sykdomsprogresjon før. Kan gå opp til 6 sykler før man ser respons. Behandlingen skal fortsette frem til klare tegn på tap av effekt, eller til progresjon. (etter 3 sykler hvis det er planlagt stamcelletransplantasjon)

11 Azacitidine Lav dose, godt tolerert, få bivirkninger- selv hos svært gamle pasienter. Vanligste bivirkninger; Litt muskel- og leddsmerter kvalme, Forstoppelse eller diare, myelosuppresjon lokale reaksjoner rundt innstikksted.

12 Decitabine Hypometylerende middel som Azacitidine, tilsvarende behandlingsmekanisme og resultat. Noe mildere bivirkninger. Ved MDS Int-2 og høyrisk, hvis Azacitidine ikke kan brukes på grunn av bivirkninger. 15 mg/m^2 intravenøst over 3 timer, hver 8. time, dag 1-3, hver 6. uke. Evt. 20 mg/m^2 intravenøst over 1 time i 5 påfølgende dager, hver 4. uke. Responsevaluering etter 4-6 sykler, med mindre klare tegn til progresjon før. Behandlingen fortsetter frem til progresjon. Ikke like utprøvd i studier

13 c). Lavdose kjemoterapi:
Hos enkelte pasienter kan lavdosert kjemoterapi bli brukt til å redusere antall hvite blodceller, blaster, og bedre pancytopenien. Alkeran tabletter; Symptomatisk behandling av høyrisk MDS og MDS-AML med normal karyotype og hypo/normocellulær benmarg. Lav-dose cytarabin Symptomatisk behandling av cytopeni hos selekterte høyrisk pasienter. Lav responsrate hvis lavt platetall og kromosomavvik ved diagnose. Ikke nok bevis til å kunne anbefale rutine bruk av lavdosert kjemoterapi – siden det ikke foreligger data som viser fordelaktig effekt på overlevelse eller transformasjon til AML i uselekterte grupper. Alkeran – 3 små fase 2 studier hos høyrisk MDS viser en respons rate på opp til 30% hos selekterte pasienter. 2 mg/dag inntil respons – vanligvis 8 uker, eller progresjon. Ara-C har i en subgruppe vist seg å være inferior til AZA

14 3. Intensiv cellegiftsbehandling
Utslette en signifikant andel syke celler i benmargen, for å gi den mulighet til å fungere normalt igjen (remisjon). Aktuelt for noen pasienter med; - høyrisk MDS, - sykdomsprogresjon til AML - høy andel leukemiceller (blaster) i benmargen. Liknende regime som ved akutt myelogen leukemi. Krever sykehusinnleggelse. Endel bivirkninger, spesielt relatert til cytopenier,- men også kvalme/oppkast, diare, såre slimhinner, hud forandringer, hårtap, dårlig matlyst. Cellegift bruker celledrepende (cytotoxiske) medikamenter for å ødelegge de umodne cellene. Medikamentene virker ved å forstyrre veksten av celler og stoppe dem fra å dele.

15 Intensiv cellegiftsbehandling
Anbefalt hvis pasienten er forholdsvis ung (f.eks under 60 år) og i god klinisk form – etterfulgt av allogen stamcelletransplantasjon. Vanligvis ikke anbefalt til pasienter med dårlig klinisk status, spesielt hvis > 65, eller hvis > 75 år. Hos eldre, der azacitidine har sviktet (eller > 30% blaster) – hvis god klinisk status, og gode prognostiske funn. Kan også være aktuelt for pasienter aktuelle for benmargstransplantasjon, uten egnet giver.

16 Konklusjon Behandling basert på risiko for sykdom; lavrisk vs. høyrisk. Allogen stamcelletransplantasjon er eneste potensielt kurative behandling per idag – men ikke for alle. Azacitidine er generelt anbefalt som førstevalg for høyrisk MDS samt MDS/AML med 20 – 30% blaster Evt. AML lik behandling hvis pasienten er ung med godt prognostisk utgangspunkt for å kunne oppnå respons. Enkelte har best nytte av støttebehandling også i denne gruppen. I retning av mer persontilpasset og individualisert behandling – men fortsatt et stykke frem.

17

18 Mutations associated with poor prognosis
TP53, EZH2, ETV6, RUNX1, NRAS and ASXL18. Several mutated genes are linked to specific clinical risk factors. Mutations associated with higher bone marrow blasts and thrombocytopenia:TP53, RUNX1, ASXL1, SRSF2 and NRAS, TP53 mutation is associated with lower neutrophil counts and complex karyotype SF3B1mutation is associated with ring sideroblasts and a trend towards longer survival.  Genes frequently mutated in MDS are listed in Table 12. Mutations in TP53, EZH2, RUNX1, ETV6, and ASXL1 associate with higher risk than predicted by IPSS and IPSS-R while mutations in genes such as CBL, PRPF8, EZH2, PTPN11 and NF1 have adverse prognostic associations independent of IPSS-R. Mutations in ASXL1, SRSF2, U2AF1 and SF3B1 have a prognostic significance thus only in patients with <5% blasts, while their prognostic significance is lost at higher blast counts (Figure 1)9. Additionally, the number of pathogenic variants in a patient has been found to be prognostically significant5,8,14,15. 

19 Takk for oppmerksomheten