Infeksjoner i sentralnervesystemet Klinikk 2017 Professor Stig Harthug

Hvilke infeksjoner? Meningitt Encephalitt Hjerneabscesser Andre Bakterielle Virale Encephalitt Hjerneabscesser Andre Nevroborreliose Syfilis

Agens/årsak CSF Kjennetegn - diagnostikk Bakteriell pyogene Pneumokokker, Meningokokker, E coli, Streptokokker, Listeria monoc., Hemofilus infl., Stafylokokker 1000–10 000 hvite/mm3 (minst 60% granuloc., høyt protein (1-5 G/L), blakket, lav glukose (<40% av s-glukose), oftest høyt trykk. Ofte akutt med hodepine, feber, nakkestivhet, red almentilst, epileptiske anfall, høy CRP. Påvises ved dyrking Virale HSV-2, Adeno-, Cytomegalo-, Entero- (Echo, Polio, Coxackie)-, Influensa-, Parotitt-, Epstein-Barr-, Herpes Zoster-, TBE virus m fl. 10–1000 hvite/mm3 (mononukl., men kan være granuloc. i starten), normalt eller lett forhøyet protein. Ofte akutt med hodepine,feber, nakkestivhet men lav/normal CRP. Påvises ved PCR eller antistoffer

Agens/årsak CSF Kjennetegn - diagnostikk Andre bakterielle Borrelia 10–1000 hvite/mm3 (mononukl.,evt plasmaceller), evt forhøyet protein. Subakutt med smerter i rygg, abdomen, ekstr., evt facialisparese. Afebril, normal CRP. Påvises ved produksjon av antistoffer i CSF, kan være neg de første 6 ukene (ca 30%) Tbc 60–300 hvite/mm3 (evt flere tusen, ofte en del granuloc.), oftest lavt sukker, høyt trykk, og høyt protein. Subakutt med hodepine, feber og stiv nakke, fokale utfall (særlig nedre hjernenerver). Koma ila dager til uker. Ofte hydrocephalus. Påvises ved mikroskopi (syre faste staver -lav sensitivitet) og dyrking - tar lang tid (opptil 6 uker). Syfilis 10–1000 hvite/mm3 (mononukl), normal glukose Subakutt, evt med myeloradikulopati, og hjernenerveutfall. Påvises ved antistoffer - VDRL (lav sens) og TPHA i blod og evt CSF (100% sens) Leptospirose 10–1000 (oftest under 500) hvite/mm3 (mononukl, evt granulocytter i tidlig fase). Evt høyt trykk, lett forhøyet protein, oftest normal glukose Subakutt, ofte myalgier, feber, konjunktivitt og andre øyesymptomer. Evt gulsott, nyresvikt i alv. tilfeller. Påvises ved dyrking (serum, CSF og urin) og antistoffer. Sopp Cryptococcus neoformans 10–1000 hvite/mm3 (mononukl). Ofte høyt protein og trykk. Noen har lav glukose. Subakutt, hodepine, lett feber, ofte synsforstyrrelser, oppkast. CT/MR ofte normal, men kan vise meningeal oppladning eller abscesser. Påvises ved mikroskopi (India Ink farging), antigentest, dyrking Amøber Naegleria fowleri Som ved bakteriell meningitt Påvises ved mikroskopi av CSF i fase-kontrastmikroskop. Dyrking og PCR er mulig Rickettisa Chlamydia, Mycoplasma Ofte normalt eller lett forhøyet celletall (mononukl). Ofte forkjølelsessymptomer. Påvises ved antistoffer i serum og PCR i CSF

Bakteriell meningitt Inflammasjon i meningene – polymorfnukleær pleocytose. Årsaker Voksne og barn >2 år: Hyppigst pneumokokker og meningokokker. Pasienter >50 år: I tillegg listeria monocytogenes. Etter hodeskade og kirurgi: Pneumokokker, H. influenzae, stafylokokker, pseudomonas. Symptomer og tegn Hodepine (90%), nakkestivhet (90%), feber (85%), påvirket bevissthet (80%). >95% har to av disse fire karakteristika. Petecchier ved meningokokksepsis. Obs! Klassiske meningitt tegn kan mangle hos svært gamle, svært syke og immunsupprimerte.

Supplerende undersøkelser CSF. Spinalpunkter umiddelbart, bruk tynn nål og mål trykk. Trykk: 40% har trykk >30 cm H2O. Celler: Økt, oftest >1000/µL (lavere ved listeria og Tbc). 80% polymorfnukleære. Protein: Økt, oftest >1.0 g/L. Glukose: <halvparten av blodglukose Gramfarging - direktemikroskopi, dyrkning PCR for virus, Hurtigtest på pneumokokk antigen, Borreliaantistoff. Blodprøver: Leukocytter med diff, CRP, trombocytter, Na, blodkultur (2 sett) CT caput før spinalpunksjon i følgende situasjoner: Krampeanfall, papilleødem, redusert bevissthet, fokale nevrologiske utfall, og hos immunsupprimerte. For alle andre: spinalpunksjon uten å vente på CT

Behandling bakteriell meningitt Første dose med antibiotika gis så snart som mulig. Ved CT caput før spinalpunksjon skal dette ikke forsinke infusjon med første dosen antibiotika. Behandlingen forutsettes justert så fort bakteriologisk prøvesvar foreligger. Initial behandling må ha effekt mot de vanligste årsakene til bakteriell meningitt og ha god penetrasjon over blod-hjernebarrieren. Dersom pasienten nylig har vært i utlandet bør det tas hensyn til andre resistensforhold. Standard empirisk oppstartsregime antibiotika    Cefotaksim iv (3 g x 4) + ampicillin iv (3 g x 4) eller Ceftriakson iv (første dose 4 g, deretter 4 g x 1 eller 2 g x 2) + ampicillin iv (3 g x 4) Adjuvant steroidbehandling Deksametason iv (0,15 mg/kg x 4, inntil 10 mg x 4) gis ved all akutt bakteriell meningitt ved innkomst. Første dose gis umiddelbart før, eller samtidig med antibiotika. Dokumentert effekt kun ved pneumokokkmeningitt, seponeres ved oppvekst av andre mikrober, opprettholdes i 4 dager dersom det kommer oppvekst av pneumokokker. Deksametason anbefales ikke brukt til pasienter som allerede har fått antibiotikabehandling.

Serøs meningitt Serøs meningitt er en inflammasjon i meningene med ledsagende mononukleær pleocytose Årsaker Både infeksiøse og non-infeksiøse (inkludert autoimmune). Hyppigste infeksiøse årsaker er enterovirus, herpes simplex virus type 2, adenovirus, cytomegalovirus, HIV, borrelia, sopp (immunsupprimerte). Symptomer og tegn Hodepine, kvalme, uvelhet, lett feber, nakkestivhet, evt døsighet. Ved nevroborreliose ses ofte hjernenerveutfall (oftest facialis) og smertefulle radikulitter.

Supplerende undersøkelser CSF. Mål trykk. Celler: Økt, oftest <500/µL, >50% mononukleære. Protein: Økt, oftest <1.0 g/L. Glukose: Normalt, >1/3 av blodglukose (målt samtidig). Borrelia antistoff, PCR for herpes simplex virus type 1 og 2, varicella zoster, enterovirus. Blodprøver: Leukocytter med diff, CRP, trombocytter, Na, borrelia antistoff, TBE (evt andre vira) antistoff. Behandling Hvis tvil om det er bakterielt: Start antibiotika inntil mer avklaring av diagnosen. Hvis sannsynlig herpes simplex: Aciclovir® 10 mg/kg iv hver 8.time. Nevroborreliose – eget behandlingsopplegg

Encefalitt Inflammasjon i hjernens parenkym Årsaker Symptomer og tegn Ofte ukjent årsak. Hyppigste virale årsaker er herpes simplex og varicella zoster. Ikke infeksiøse årsaker kan være autoimmun sykdom, vaskulitt, og malignitet Symptomer og tegn Hodepine, feber, endret/nedsatt bevissthet, forvirring, eventuelt krampeanfall, sjeldnere fokale nevrologiske utfall.

Supplerende undersøkelser CSF: Mål trykk. Celler: Økt, oftest <250/µL, overveiende mononukleære, men helt initialt kan det være overvekt av polymorfnukleære. Protein: Moderat økt, oftest <1.5 g/L. Glukose: Normalt, dvs >50% av blodglukose (målt samtidig). PCR: Herpes simplex virus type 1 og 2, varicella zoster, enterovirus (høy sensitivitet (96–98%) og spesifisitet (95–99%) ved herpesencefalitt). PCR herpes forblir positiv minst 5 dager etter behandlingsstart, men kan være negativ i tidlig sykdomsfase. Ved negativ PCR i første prøve; ny prøve etter 3-7 døgn.Borrelia antistoff. Blodprøver: Leukocytter med diff, CRP, trombocytter, Na, borrelia antistoff, TBE (evt andre vira) antistoff. MR caput: Ca 90% med herpesencefalitt har forandringer i en eller begge temporallapper. EEG kan være nyttig. Ved herpes simplex encefalitt har >80% høyamplitydige trifasiske bølger unilateralt temporalt.

Behandling encefalitt Prognosen ved herpes simplex encefalitt er avhengig av hvor raskt man kommer igang med behandling. Viktig å starte behandling så raskt som mulig. Standard oppstartsregime  Aciclovir® 10 mg/kg iv hver 8. time (obs nyrefunksjon) Hvis bakteriell meningitt er aktuell differensialdiagnose: Ceftriakson og ampicillin etter retningslinjene som ved bakteriell meningitt Adjuvant steroidbehandling anbefales ikke rutinemessig. Behandle evt epileptiske anfall. Hemikraniektomi kan vurderes i særskilte tilfeller (svært sjelden).

Nevroborreliose Lyme borreliose er en flåttbåren sykdom forårsaket av spirochetebakterien Borrelia burgdorferi. Når infeksjonen sprer seg fra hud til nervesystemet kalles tilstanden nevroborreliose. Symptomer og tegn Subakutt symptomutvikling er vanligst. Det mest typiske kliniske bildet hos voksne er hele eller deler av Bannwarth syndrom som består av triaden lymfocytær meningitt, kranial nevritt (oftest VII hjernenerve) og smertefull radikulitt. Andre rapporterte manifestasjoner er perifere nevropatier, pleksopatier, encefalitt og myelitt. Supplerende undersøkelser CSF Celler: Økt, oftest <500/µL, >50% mononukleære Protein: Økt Glukose: Normalt Borrelia antistoff.-Kan mangle i tidlig sykdomsfase (< 6 uker) Påvist borrelia antistoff i CSF kan skyldes lekkasje fra serum. For å fastslå intratekal antistoffproduksjon brukes ratiobestemmelser med korreksjon for defekt blod-hjerne barriere Både IgM og IgG borrelia antistoff kan produseres i serum og spinalvæske i flere år etter vellykket antibiotikabehandling og kan ikke brukes til å evaluere effekt av behandling PCR: Foreløpig for lav sensitivitet (10-30%) til å ha nytte i vanlig klinisk hverdag. Blod: Borrelia antistoff, TBE antistoff Infeksjonsparametre er vanligvis normale

Diagnostiske kriterier for nevroborreliose Sikker nevroborreliose*- Alle tre kriteriene Mulig nevroborreliose**. To av tre kriterier Nevrologiske symptomer forenlig med nevroborreliose uten annen åpenbar forklaring. CSF pleocytose (> 5 celler/µL). Intratekal borrelia antistoffproduksjon. * Ved nevroborreliose med > 6 mnd symptomvarighet med polynevropati må følgende oppfylles for sikker nevroborreliose: Perifer nevropati Hudsykdommen acrodermatitis chronica atrophicans (ACA) Borrelia antistoffer i serum ** Hvis kriterium 3 mangler og det har gått over 6 uker siden symptomdebut må det være borrelia antistoffer i serum

Behandling av nevroborreliose hos voksne Sikker eller mulig nevroborreliose som rammer meninger, hjernenerver, nerverøtter eller perifere nerver (Bannwarth syndrom) behandles med ett av følgende alternativ: Peroral Doksysyklin 200 mg x 1 IV Ceftriakson 2 g x 1 IV benzylpenicillin 3 g x 4 Behandlingsvarighet: 2 uker ved subakutte former, 3-4 uker ved symptomvarighet > 6 mnd.
 Sikker eller mulig nevroborreliose som rammer CNS behandles med alternativ 2 eller 3 (over)Behandlingsvarighet: 2-4 uker, 3-4 uker ved symptomvarighet > 6 mnd.

Hjerneabscess Hjerneabscess er en kapselkledd fokal, nekrotiserende infeksjon i sentralnervesystemet. Årsak De fleste abscesser oppstår sekundært til infeksjoner utenfor CNS, pga direkte spredning (sinusitt, mastoiditt, tanninfeksjon) eller hematogen spredning (lunge, hud, bekken, endokarditt). Hjerneabscesser etter traume eller nevrokirurgi forekommer.

Diagnostikk Kliniske kjennetegn Supplerende undersøkelser Hodepine, 50% har feber, 50% utvikler fokale nevrologiske utfall, 25% får krampeanfall i forløpet. Supplerende undersøkelser CT caput: Lesjon med ringformet kontrastopptak, evt multiple. MR caput: Mer følsom, DWI sekvenser letter differensiering fra neoplasme. Spinalpunksjon er kontraindisert ved fokale nevrologiske utfall.

Behandling hjerneabscess Kombinasjon av antibiotika og kirurgisk drenasje. Se Nasjonal faglig retningslinje for bruk av antibiotika i sykehus for agens rettet behandling og unntak. Steroider benyttes kun ved redusert bevissthet og masseeffekt på CT eller MR caput. Standard oppstartsregimer:  Ved primærfokus i tenner, bihuler, øre, lunger eller ved ukjent primærfokus: Ceftriakson iv (første dose 4 g, deretter 4 g x 1 eller 2 g x 2) + metronidazol iv (1,5 g x 1 første dag, deretter 1 g x 1). Ved post-traumatisk og postoperativ hjerneabscess: Ceftriakson iv (første dose 4 g, deretter 4 g x 1 eller 2 g x 2 ) + Vankomycin iv (30-60 mg/kg/døgn fordelt på 2-3 doser).

Herpes Simplex encefalitt Symptomer og tegn Kan utvikles over timer til flere dager. Feber, hodepine, nedsatt våkenhet, forvirring, personlighets forandring - endret adferd, hukommelsesproblemer, anfall (kramper, lukt hallusinasjoner), kvalme/oppkast. Feber (98 %), endret mental status (90 %), meningisme (55 %), hemiparese (33 %), afasi (28 %), hemianopsi (21 %) CSF : Pleocytose (10-2000 celler). Normalt celletall kan forekomme (< 5%). Protein moderat forhøyet. Glukose normal hos 90%. Høyt antall erytrocytter og xhantochromi kan forekomme. PCR er beste metode for påvisning av HSV - har høy sensitivitet (96–98%) og spesifisitet (95–99%). Forblir positiv minst 5 dager etter behandlingsstart, men kan være negativ i tidlig sykdomsfase. Ved negativ PCR i første prøve; ny prøve etter 3-7 døgn1. MR caput : ca 90% har forandringer i en eller begge temporallapper, evt andre områder i hjernen/hjernestamme. Kommer ofte etter noen dager, gjenta us. EEG: patologisk hos ca 75 % - diffuse slowing, evt trifasiske bølger unilat.temporalt. CT caput : oftest normal.

Behandling Herpes simplex encephalitt Gi umiddelbart Aciclovir® 10 mg/kg iv hver 8. time i 14-21 dager. OBS nyrefunksjon/dosereduksjon/god hydrering evt antibiotika i tillegg - for eksempel Rocephalin 2 g iv x 1) til agens er påvist eller bakteriell årsak synes utelukket Behandle evt hjerneødem og epileptiske anfall, Rutinemessig adjuvant steroidbehandling anbefales ikke, hemikraniektomi kan vurderes i særskilte tilfeller Hvis negativ PCR - fortsett evt behandling og gjenta PCR (hvis første er tatt innen 4 døgn etter symptomdebut). Behandlingstid 14-21 dager PROGNOSE Behandlet med acyclovir innen 5 dager etter symptomdebut -opptil 60% symptomfrie etter 6 mnd. Varige restsymptomer hos 20 % adferds – og psykiatriske forstyrrelser (depresjon) epileptiske anfall talevansker Dårlige prognostiske faktorer: alder > 60 år komatøs ved innkomst sen behandling (mer enn 2 dager etter innleggelse)8

Varizella-zoster infeksjon; nevrologiske manifestasjoner Primær varizella-zoster virus (VZV) infeksjon gir vannkopper (varicella), hvoretter virus blir liggende latent i sensoriske ganglier. Mange år senere kan VZV reaktiveres og gi helvetesild (zoster). Reaktivering av Zoster kan også gi forskjellige nevrologiske sykdomsbilder (akutte, subakutte, og kroniske), som ofte opptrer uten assosiert utslett Alle nevrologisk VZV manifestasjoner (inkl smerter) kan forekomme uten utslett Kliniske presentasjoner Meningitt/meningoencefalitt Cerebellitt Myelopati/myelitt Isolerte hjernenervepareser (oftalmoplegi, facialisparese, vertigo med mer) Ramsay Hunt Syndrom: Perifer facialis nevropati assosiert med vesikler i ørekanal, aurikel og/el orofarynx. Multiple hjernenerveutfall Isolerte motoriske radikulopatier Polyradikulonevritt Øye lidelser (keratitt, retina nekrose med mer) Slagliknende syndromer (vaskulopati i CNS)

Varicella zoster virus vaskulopati Kan ramme både små og store kar og gi diffuse eller fokale utfall, som kan oppstå uker til mnd etter utslett. Årsaken er at virus infiserer arterier. Sykdommen kan ha et encefalittliknende bilde, men er egentilg en vaskulopati og har et mer protrahert forløp enn virale encefalitter. Ofte subakutt debut og progresjon over uker. Forskjellige manifestasjoner Hodepine, endret mental status, afasi, ataksi, hemisensoriske utfall, hemianopsi og monokulært synstap, evt feber Slag- og TIA liknende symptomer Aneurisme, subaraknoidal eller cerebral blødning eller karotis disseksjon Medullære infarkter Hjernenerveutfall Temporalisaretritt liknende bilde

Behandling nevrologiske manifestasjoner av Herpes zoster Effekt av antivirale midler ved nevrologiske manifestasjoner av zoster er ikke undersøkt i randomiserte kontrollerte studier – men etablert praksis. facialisparese behandles med peroral valacicklovir CNS affeksjon med intravenøs acicklovir Facialisparese oppstått ila siste 3 døgn kan behandles med en kombinasjon av Valaciclovir peroralt 1 g 3x daglig (hvis normal kreatinin) Prednisolon 50 mg daglig i 10 dager Zoster med CNS affeksjon behandles med Aciclovir IV 10mg/kg hver 8. time i 3 uker, som ved herpes encefalitt ved mistanke om vaskulopati / alvorlige symptomer kan det legges til steroider, feks Prednisolon 60 – 80 mg per dag i 3-5 dager

Supplerende undersøkelser CSF ca 2/3 har lett pleocytose (oftest < 100 celler/mm 3(mononukleære), evt erytrocytter, og lett forhøyet protein, normal glukose, ofte oligoklonale bånd) Blod anti-VZV IgG eller IGM antistoffer i CSF, eller anti-VZV IgM antistoffer i serum, eller VZV DNA (PCR) i CSF. Antistoffer er mer sensitive enn PCR. Hvis begge er negative er diagnosen svært usannsynlig. MR/CT cerebrum patologisk hos de fleste med vaskulitt - enkle eller multiple lesjoner kortikalt eller dypt i hvit substans, eller typisk i overgangen mellom grå og hvit substans: infarkter, blødninger eller kontrastoppladende lesjoner. Angio (MR/CT) En del med vaskulitopati har vaskulære forandringer med segmentelle innsnevringer, men mange har småkarsaffeksjon som ikke lar seg visualisere på angio.

Kilde: Håkon Grydeland UiO 2009