1 Hva er utsiktene for og utfordringene ved en vaksine mot SARS? Synne Sandbu, Avdeling for vaksinasjon og immunitet, Folkehelseinstituttet 12.juni 2003

2 Forutsetninger for vaksine mot SARS Kontakt med viruset gir opphav til beskyttende immunitet De delene av viruset som gir opphav til beskyttende immunitet forandrer seg lite Immunologiske mekanismer utløst av viruset er ikke viktige årsaker til sykdommens symptomer

3 Beskyttende immunitet? Rekonvalesentsera nøytraliserer virus i kultur. –Kan tale for at gjennomgått infeksjon vil gi tilsvarende beskyttelse, men vi vet ikke noe om varighet De virus som er sekvensert til nå, er genetisk ganske homogene (men vi vet ikke hva videre utvikling kan bringe)

4 Mulige typer av virusvaksiner Inaktiverte virus (hele eller deler) Levende, svekket virus Vaksiner utviklet gjennom rekombinant DNA-teknikk –Immunogene epitoper –Levende vektor –Peptider –Nukleinsyrer

5 Vaksiner mot coronavirus Humane vaksiner: ingen vaksiner, ikke publisert forskning om humane vaksiner (i følge PubMed) Animale vaksiner: –Levende, svekkede vaksiner i bruk –Mye forskning: Nukleinsyrevaksiner, levende vektor- vaksiner m.m. Levende svekket vaksine for risikabel mot SARS? Foreløpig ikke noen nukleinsyrevaksiner eller vaksiner med levende vektor i bruk hos mennesker

6 Vaksineutvikling – hvor kan vi begynne? Identifisere epitoper som gir opphav til beskyttelse –Vil antagelig kreve mye ”prøving og feiling”, hvis man ikke kan ta utgangspunkt i hele / betydelige deler av virus Framstille den / de aktive epitopene i ”vaksineform” –Levende vektor som man tør gi til mennesker? –Nukleinsyrevaksiner – er vi langt nok med det til menneskebruk? –Peptider – kan vi få dem immuenogne nok?

7 Prekliniske studier Prøve ut komponenten hos egnede dyr –Tilstrekkelig immunrespons? –Behov for adjuvans? –Behov for utvikling av nye adjuvans? Resultat: vaksinekandidat

8 Prekliniske studier av en ferdig vaksinekandidat Toksikologisk studier –Sikre at det ikke er noen grunn til å frykte alvorlige reaksjoner ved vaksinering Immunologiske studier –Komme frem til et vaksinasjonsregime som kan fungere hos mennesker –Relevant dyremodell for beskyttelsesstudier?

9 Kliniske utprøvinger Fase I – sikkerhet Fase 2 – immunogenitet, dosering, sikkerhet Fase 3 - beskyttelse

10 Kliniske utprøvinger fase I: sikkerhet 20 – 50 personer Først og fremst sikkerhet – utelukke hyppige og alvorlige vaksinereaksjoner Første antydning om immunogenitet Varighet: Avhengig av nødvendig antall doser. Minimum måneder etter at siste dose er gitt

11 Rotavirus ledende årsak til diaré med dehydrering hos barn < 5 i alle land virus isolert % av sykehusinnlagte diaréer anslått dødsfall/år (20-27% av alle diarédødsfall)

12 Overvåkning av rotavirusvaksine etter markedsføring i USA Vaksine i program fra oktober Invaginasjon etter vaksinasjon meldingspliktig Befolkningsbasert kohortestudie (health maintenance organization) Pasient - kontrollstudie (4 kontroller per case)

13 RRV-TV og invaginasjon: pasient - kontrollstudie studieperiode 1. nov juni 1999 studieområde: sykehus i 19 stater i USA tilfelle: alder 1-12 mnd, innlagt med diagnose invaginasjon 4 kontroller født på samme sykehus samme dag 429 tilfeller og 1763 kontroller odds ratio 25 for invaginasjon 3-7 dager etter 1. vaksinedose

14 Murphy TV & Al. N Engl J Med 2001; 344:565-72

15 Murphy TV & al. N Engl J Med 2001; 344:

16 Vaksinen trukket fra markedet mai 1999 (etter ca. 1,8 millioner doser ) 1 tilfelle av invaginasjon anslått forårsaket av vaksinen per vaksinerte 60 tilfelle med debut innen 7 dager etter vaksinasjon: –32 måtte opereres –7 tarmreseksjon –1 barn døde

17 Kliniske utprøvinger fase 2: immunogenitet, dosering, sikkerhet Mer sikkerhetsdata Fastslå dosestørrelse og antall doser gjennom immunogenitetsstudier Studier i forskjellige aldersgrupper Minst 200 personer i hver studie, totalt minst 2000? Varighet av hver studie 6 måneder + Total varighet minimum ett år, med full innsats i mange land samtidig

18 Kliniske utprøvinger fase 3: beskyttelse Teste vaksinen i et sted der det er reell smitterisiko Dobbeltblind, randomisert, placebokontrollert studie Følge opp lenge nok til å se om det er forskjell på sykelighet i de to gruppene. Jo flere tilfeller, dess kortere observasjonstid nødvendig Vanskelig å tenke seg klare resultater med mindre enn ett års oppfølging

19 Hva er minimumstiden for å utvikle en vaksine? Laboratoriutvikling: 6 måneder, sannsynligvis mer Preklinisk utvikling: 6 måneder Kliniske utprøvinger: år Vurdering og godkjenning: 6 måneder Absolutt minimum: 4 år