Nevrobiologisk forståelse av avhengighet Liliana Bachs Divisjon for rettstoksikologi og rusmiddelforskning

Rusmidler Et rusmiddel kan være: en lovlig handelsvare et legemiddel et illegalt narkotisk stoff Alkohol Flyktige stoffer/løsemidler (sniffestoffer) Benzodiazepiner (beroligende midler, sovemedisiner) Andre illegale rusmidler (GHB) Andre legemidler (Somadril…) Opioider (heroin, morfin, kodein, metadon, buprenorfin, oksykodon) Cannabis (hasjisj/marihuana) Stimulerende stoffer (amfetamin, kokain, ecstasy) Hallusinogene stoffer (LSD)

4 5 1 2 6 STIMULERENDE DEMPENDE 7 3 HALLUSINOGENE Her hadde det vært fint å ha noen eksempler på dempende ikke rusmidler, psykotomimetiske ikke rus osv….. Stim: nikotin modafinil? Dempende: sederende antihistaminer Psykotomim: DA agonister? 1. ALKOHOL 5. OPIATER OG ANDRE STERKE 2. FLYKTIGE SMERTESTILLENDE LØSEMIDLER 6. SENTRALNERVØST 3. CANNABIS STIMULERENDE 4. BENZODIAZEPINER 7. FENCYCLIDIN

RUS 1. KONSENTRASJONS- SVEKKELSE 2. ENDRET STEMNINGSLEIE 3. HUKOMMELSES- OG INNLÆRINGSSVIKT 4. KRITIKKLØSHET 5. SVEKKET FEILKONTROLL STIMULERENDE DEMPENDE HALLUSINOGENE

Rusmidlenes virkning i hjernen Påvirkning av signalsubstanser i blant annet det mesolimbiske område

Ulike rusmidler – like effekter Belønning og motivasjons senter Morfin Kokain Økt aktivitet Redusert aktivitet fMRI bilder fra Becerra et al. Pain Medicine 2006

Ulike rusmidler – like effekter inni cellen Intracelullare sugnalsubstanse i accumbens

Nevrobiologiske avhengighetsteorier Evolusjon Positiv forsterkning Negativ forsterkning Sensitisering og lærings teori Forsøk med nalokson

”Liking” ”Wanting” VTA PREFRONTAL CORTEX Mesolimbisk område Dopamin Belønning Eufori Motivasjon Betydning (Incentive salience) ”Liking” ”Wanting” Nucleus Accumbens Mesolimbisk område VTA Dopamin Betyding av systemet DA- Uforutsette hendelser- Raskt toleranse til naturlige stimuli. Prefrontal inhibisjon ved nat. Stimuli. Naturlige stimuli: Mat Drikke Sosial interaksjon Sex Barnestell

PREFRONTAL CORTEX Impulskontroll DA Etanol NDMA-R ENK GABA GABA-R 5HT3R NAc-neuron Belønning Stemningsleie Motivasjon Betydning Amfetamin Ecstasy Kokain DA-R MOR CBR Opiater Opiater Cannabis

”Wanting” (Motivasjon, betydning) ”Liking” (Belønning) 1 10 100 ”lenge etter” antall eksposisjoner periode med eksposisjoner Toleranse, regionale forskjeller: Kronisk heroin/morfin fører til fall i µ-aktiverte Gproteiner. Fallet er størst i medula og minst i cotex og striatum includert NAc. (Sim-Selley L. 2000)

Effekt av rusmidler mot effekt av naturlige stimuli

Noen av disse mediatorer går inni nukleus påvirker genekspresjon som danner genprodukter som går igjen inni nukleus og åpner nye gener NATURE

Overgang fra sosial handling til kompulsiv handling Kokain. Akkumulering av delta FosB som har en 12 timer halveringstid. Dersom man blokkerer disse celleprodukter, vil forsøksdyr forholde seg indifferent til rusmidler og ikke utvikle preferanse for inntak av rusmidler

Forandringer i accumbens Forandringer i accumbens. Stadig påfyll av genprodukter for å opprettholde forandringene. Akkurat som hukommelse.

Forandringer i hjernen Likhetspunkter med mekanismer for læring og hukommelse Kortvarige endringer som gjentas leder gradvis til mer stabile molekylære og cellulære endringer Automatisering av adferd knyttet til rusmiddelinntak

Avhengighet kan defineres som: En rusmiddelfremkalt feil -læring i hjerneområder som regulerer motivasjon Patologien av hjernens evne til å etablere og tilpasse hierarkiet av adferd som sikrer overlevelse. Kalivas et al 2007

Etter langvarig rusmiddeleksponering…. Endret ekspresjon av 50-150 gener Hvor mange av disse er kritiske for opprettholdelse av rusmiddelavhengighet? Langvarige, men neppe permanente endringer Kan diskuteres i hvilken grad rusmiddelindusert neuroadaptasjon kan betraktes som neurotoksisitet

PREFRONTAL CORTEX Impulskontroll DA Etanol NDMA-R ENK GABA GABA-R 5HT3R NAc-neuron Belønning Stemningsleie Motivasjon Betydning Amfetamin Ecstasy Kokain DA-R MOR CBR Opiater Opiater Cannabis

Rusmidlenes felleseffekter Individer med avhengighetsproblemer viser større impulsivitet Er det bare en selektering av impulsive individer eller kan rusmiddelbruk i seg selv påvirke impulsivitet?

Dyremodeller Liten umiddelbar belønning Stor forsinket belønning

Rusmiddelmisbrukere likner pasienter med skader i prefrontal cortex Hoveddelen av rusmiddelavhengige gjør dårlige valg ved å velge høy gevinst umiddelbart uten å ta hensyn til fremtidig tap. En stor undergruppe av disse er hypersensitive for belønning og tar ikke konsekvenser av straff/tap Økt diskontering av fremtidige goder Fishbein lav activitet ACC

Avhengighet - en tilstand preget av svikt i evnen til å ta fornuftige beslutninger ? Rusmiddelavhengige viser svikt i evnen til å ta beslutninger som likner pasienter med skader i prefrontal cortex Svekket beslutningstaking kan være en faktor som kan medvirke til utvikling av avhengighet Avgjørelsene tas i frontale deler av hjernen hvor fordeler veies mot risiko og valg blir gjort. Gjentatt bruk av rusmidler fører til varige nevrobiologiske endringer i dette område. Tilstanden er foreløpig ikke godt beskrevet Positive og negative utfall av valg vektlegges ikke på en skikkelig måte Overdreven respons på suksess mindre følsomme for aversive konsekvenser

NEVROBIOLOGI ARV ERFARING neurobiologi sosiologi psykiatri psykologi En nevrobiologisk forklaring innebærer ikke en biologisk determinisme, den bare belyser en annen side av en sammensatt problem som krever en tverrfaglig tilnærming

Nedregulering av ”liking”: Knyttet til utvikling av toleranse : (1) for rusmidlenes: lavere belønning (2) for naturlige stimulis: lavere belønning (3) i ”hvile”: anhedoni (stemningsleie under normalt) (1), (2) og (3) vil øke ønsket om inntak av rusmiddel (og doseøkning) ”avhengighet”

Oppregulering av ”wanting”: Knyttet til utvikling av sensitisering : (1) For rusmidlenes: subjektive betydning (2) Fenomenet er knyttet til periodevis innsettende sterkt ønske om inntak (”craving”), som kan utløses av: - lavdose rusmiddel - stress - cues ”avhengighet”