Rotavirus infeksjoner FIRM – fagdag 27. okt 2006 Harald Hauge overlege

Diaretilstander hos småbarn Akutt småbarnsdiare er oftest infeksiøs I land med høy hygienisk standard er virus den viktigste utløsende årsak I land lav hygienisk standard er bakterier og deretter virus de viktigste utløsende årsaker

Diaretilstander hos småbarn Fordeling av patogener som årsak til Endemisk / epidemisk gastroenteritt hos småbarn Bacterier Ukjent Rotavirus Calicivirus Escherichia coli Parasiter Andre bakterier Land med høy hygienisk standard Adenovirus Astrovirus Land med lav hygienisk standard From Kapikian AZ, Chanock RM. Rotaviruses. In: Fields Virology 3rd ed. Philadelphia, PA: Lippincott-Raven; 1996:1659.

Diaretilstander hos småbarn Spedbarnsdiare må taes på alvor Fare for rask dehydrering Vann- og elektrolyttforstyrrelser forårsaker store forstyrrelser i væskebalansen (hypoton / normoton og hyperton dehydrering) Brysternærte barn har en viss beskyttelse – unntak rotavisusinfeksjoner

Rotavirus i Norge Vi har i dag kun historiske data for å vurdere forekomst av rotavirusinfeksjoner Folkehelseinstituttet har derfor satt i gang undersøkelser med tanke på forekomst og hvilke stammer som dominerer i vårt land

Epidemiologi Sweden9 34.0–45.0% Innleggelse på sykehus for rotavirus-assosiert sykdom med oppkast og diarre hos barn mindre enn 5 år i noen utvalgte industrialiserte land Country Proportion of children with GE hospital-associated treatment due to rotavirus Reference Australia1 New Zealand2 50.0% 34–35% 1Carlin et al, 1998 2Ardern-Holmes et al, 1999 England and Wales3 43.0% 2Ryan et al, 1996 Finland4 54.0% 4Vesikari et al, 1999 Holland5 32.0–58.0% 5de Wit et al, 2000 Hungary6 21.2%* 6Szücs et al, 1999 Poland7 46.0% 7Mrukowicz et al, 1999 Spain8 25.3% 8Visser et al, 1999 Sweden9 34.0–45.0% 9Johansen et al, 1999 United States10,11 16.5% 8.7% 10Parashar et al, 1998 11Chang et al, 2003 Overall range 8.7–58.0%

Forekomst av RV sykdom hos barn i alder 6–24 mnd Epidemiology Forekomst av RV sykdom hos barn i alder 6–24 mnd US, Washington: January 1974–July 1982 England and Wales: January 1990–December 1994 Brandt et al, J Clin Micro 1983 18 71–-78 Ryan et al, J Infect Dis 1996 174 S12–-S18

Rotavirus gastroenteritis Nesten alle barn, uavhengig av hvor en bor i verden, vil ha gjennomgått en rotavirusinfeksjon før fylte 5 år1 Vanligste årsak til alvorlig diaré hos barn i hele verden2 Vanligste årsak til innleggelse av små barn på grunn av diare og oppkast2 Ryan MJ, Ramsey M, Brown D et al. Hospital admissons attributable to rotavirus infection in England and Wales. J Infect Dis 1996; 174 (Suppl1): 512 – 518 Parashar et al, Emerg Infect Dis 1998;4(4):561–570; Photograph: David Oliver/Getty Images

Estimert global incidens av rotavirus gastroenteritt1 24 million legebesøk 114 million episoder hjemme 1 : 285 1 : 58 Endepunkt Risiko 600,000 dødsfall 2,3 million vvhospitaliseringer 1 : 5 1 : 1 Figur: Glass et. al., Arch.Pédiatr. 2005;12:844–847

2,8 millioner sykdomsepisoder i hjemmene Antatt årlig forekomst av rotavirus gastroenteritt hos barn under 5 år i Europa1 231 dødsfall 87 000 sykehusinnleggelser 700 000 legebesøk 2,8 millioner sykdomsepisoder i hjemmene Soriano- Gabarro M, Mrukowicz J, Vesikari T et al. Burden of rotavirus disease in European Union countries. Pediatr Infect Dis J 2006;25(1):7-11

Prevalens av RVGE i EU1 Endepunkt Risiko 1 million legebesøk 3,5 million episoder hjemme 1 : 14 000 1 : 47 Endepunkt Risiko 385 dødsfall 100 000 hospitaliseringer 1 : 6 1 : 1 1. Verstraeten, Wolleswinkel-van den Bosch JH. Poster presented at the 23rd Annual meeting of the European Society for Paediatric Infectious Diseases (ESPID), Valencia, Spain, May 2005

Selve viruset Rotavirus tilhører Reoviridae familien Rotavirus particles visualized by immune electron microscopy in stool filtrate from child with acute gastroenteritis (vomiting and diarrhea). 70-nm particles possess distinctive double-shelled outer capsid. Bar = 100 nm Photo Credit: F.P. Williams, U.S. Environmental Protection Agency; Adapted from Parashar et al, Emerg Infect Dis 1998 4(4) 561–570

Rotavirus klassifikasjon 7 grupper i rotavirus familien (A,B,C (humane) ,D,E,F,G)1 Group A stammer er den mest vanlige årsak til sykdom1 Det er 14 ulike serotyper av gr A Vanlige sirkulerende stammer av Gruppe A: G1, G2, G3, G41 Globalt kan det kan det tyde på at G9 har høyere risiko for hospitalisering2 Parashar et al, Emerg Infect Dis 1998;4(4):561–570; Ramachandran et al, Virology 2000;278(2):436-44; Figure: reproduced with permission from prof. B.V. Venkataram Prasad, PhD (TX, USA)

Hvordan smitter rotavirus? Smitte fra person til person Svært smittsomt Fekal-oral Luftsmitte? Meget lite sannsynlig at virus spres gjennom vann og forurenset mat Smitteførende fra kort tid før symptomene oppstår til flere dager etter at diarèen har opphørt (inntil 57 dager) Liten mengde virus Inkubasjonstid 18-36 timer.

Pathogenesis Rotaviruses adhere to the GI tract epithelia (jejunal mucosa) * * Atrophy of the villi of the gut Loss of absorptive area Flux of water and electrolytes VOMITING AND DIARRHEA NSP4 viral enterotoxin Enteric nervous system activation *Rotavirus infection in an animal model of infection. Photographs are from an experimentally infected calf. Reproduced with permission from Zuckerman et al, eds. Principles and Practice of Clinical Virology. 2nd ed. London: John Wiley & Sons; 1990:182. Micrographs courtesy of Dr. Graham Hall, Berkshire, UK.

Viruser frigjør et enterotoxin (NSP4) Diarè Uttalt skade på epitelcellene i mucosa Redusert absorpsjon av væske og elektrolytter Reduksjon av enzymer som spalter sukker osmotisk diarè Nervesystemet i mucosa stimuleres Økt sekresjon av væske og elektrolytter ut i tarmen

Symptomer Feber (60-100%) Oppkast Diarè, typisk med 10-20 tømninger daglig Varighet 2-7 dager Dehydrering Metabolsk acidose, elektrolyttforstyrrelser Nyfødte- asymptomatiske 3-24 mnd. alder- alvorligere symptomer

Brystmelk og rotavirusinfeksjoner Newburg et al, Lancet 1998 Rotavirusinfeksjoner er like hyppig hos barn som ammes og barn som får morsmelkerstatning. Barn som ammes får et mildere forløp Beskyttende antistoffer i morsmelken Lactadherin- bindes til rotaviruset og hemmer replikasjon

Dehydreringsgrad Goerlick, Pediatrics 1997 Vekttap Redusert allmentilstand Redusert urinproduksjon Mangel på tårer Nedsatt hudturgor Tørre slimhinner Innsunkne øyne Kapillær fyllningstid > 2 sek Tachycardi (>150/min) Redusert pulsfylde Dyp og/eller rask respirasjon <3 symptomer 5% dehydrering 3-6 symptomer 5-9% dehydrering > 6 symptomer 10% eller mer dehydrering

Forekomst av rotavirusinfeksjoner og tarminvaginasjon1,2 Rennels et al. PIDJ, 1998;17:924-925 Chang et al. PIDJ, 2002;21:97-102

Behandling Symptomatisk behandling av dehydrering Innleggelse på isolat ved moderat til alvorlig rehydrering. GEM-collett per oralt/ i sonde Fysiologisk saltvann eller 5% Glucose tilsatt elektrolytter i.v.

Prognose God - hvis behandling i tide Ingen senfølger Sykehusopphold i gjennomsnitt 2 dager De minste barna (3-24 mnd) er de sykeste og trenger lengst opphold i avdelingen.

Naturlig rotavirusinfeksjoner Spedbarn er mest utsatt for alvorlige rotavirusinfeksjon1,2. Tidlig beskyttelse blir derfor viktig 2 gjennomgåtte infeksjoner gir opp mot 100 % beskyttelse mot alvorlige gastroenteritt forårsaket av rotavirus3 Berner R, Schumacher RF, Hameister S et al. Occurrence and impact of community acquired and nosocomial rotavirus infections - a hospital-based study over 10 years. Acta Peadiatr 1999; 88(Suppl 426):48-52. Moulin F, Marc E, Lorrot E et al. Hospitalization due to rotavirus acute gastroenteritis: a four-year survey. Arch Pediatr 2002; 9:255 - 261. Valazquez et al, J Infect Dis 2000, 182, 1602-1609

I dag fremstår rotavirus gastroenteritt som den hyppigst forekommende sykdommen blant barn under 5 år som lar seg forebygge ved vaksinering1 Soriano- Gabarro M, Mrukowicz J, Vesikari T et al. Burden of rotavirus disease in European Union countries. Pediatr Infect Dis J 2006;25(1):7-11

Rotavirusvaksine 1998, USA tetravalent, levende, oral vaksine (RRV-TV = rhesus-human reassortant rotavirus vaccine) 3 doser ved alder 2, 3 og 4 mnd generelt godt tolerert feber, irritabilitet, nedsatt appetitt, magesmerter 3-5 dager etter 1. dose 50 % beskyttelse mot rotavirusdiaré 80 % beskyttelse mot kraftig rotavirusdiaré

RRV-TV og invaginasjon: pasient - kontrollstudie studieperiode 1. nov. 1998 - 30. juni 1999 studieområde: sykehus i 19 stater i USA tilfelle: alder 1-12 mnd, innlagt med diagnose invaginasjon 4 kontroller født på samme sykehus samme dag 429 tilfeller og 1763 kontroller odds ratio 25 for invaginasjon 3-7 dager etter 1. vaksinedose

Invaginasjon

To nye rotavirusvaksiner Human rotavirusstamme 1 stamme Levende, svekket Oral vaksine, 2 doser Beskyttelse 73-85 % i 2 år Bovin rotavirusstamme 5 assortanter beskyttelse mot minst 90 % av de vanlige serotypene 5 Levende, svekket Oral vaksine, 3 doser, minst 6 ukers intervall Beskyttelse 75-90 % i 2 år

Dosering for rotavirusvaksiner Rotarix (GSK) Pulver og væske til mikstur 2 doser per os - 1. dose fra 6 ukers alder - min 4 uker mellom dosene - fullføres helst før 16 uker og senest ved 24 ukers alder RotaTeq (Sanofi Pasteur MSD) Mikstur 3 doser per os - 1. dose fra 6 ukers alder og ikke senere enn 12 uker - min 4 uker mellom dosene - fullføres helst før 20-22 uker og senest ved 26 ukers alder Begynn ALDRI vaksinasjon til barn > 6 mnd alder. Boosterdoser er ikke aktuelt

De nye rotavirusvaksinene blir snart tilgjengelige studier i en rekke land > 70 000 forsøkspersoner involvert i studiene av hver vaksine ingen alvorlige bivirkninger, spesielt ingen overhyppighet av invaginasjon ingen betydelig virusutskillelse etter vaksinasjon dokumentert effekt i industrialiserte land, ennå ikke ferdig utprøvd i utviklingsland

Vaksine til norske barn? Svært lav mortalitet God prognose Høy morbiditet hos små barn Høye kostnader p.g.a Innleggelser Legebesøk Sykefravær Er vaksinen effektiv i vår populasjon? (Studier pågår i Norge) Er vaksinen kostnadseffektiv sammenlignet med andre helsefremmende tiltak?

Takk for oppmerksomheten !