Marianne Klemp Gjertsen ”Legemiddelverkets sikkerhetsvurderinger ved nye biomedisinske metoder i klinisk forskning” Marianne Klemp Gjertsen Seksjon for klinisk utprøving Statens legemiddelverk

200-250 kliniske utprøvinger pr. år i Norge

200-250 kliniske utprøvinger per år i Norge

Clinical trial directive (2001/20/EC) implemented in Norway 1. May 2004 Protection of trial participants Promotes harmonisation across the EU Central European database (EudraCT)

Legemiddelverkets vurdering av meldingene Forskrift av 24. september 2003 nr. 1202 om klinisk utprøving av legemidler til mennesker. Note for Guidance on Good Clinical Practice (CPMP/ICH/95) Helsinkideklarasjonen Det finnes også en rekke EU-guidelines som tar for seg spesifikke terapiområder – CHMP/BWP/3088/99 (http://www.eudra.org/humandocs/humans/ich.htm)

Spesielle forhold i forskriften vedrørende genterapi og celleterapi Avsluttet vurdering fra legemiddelverket innen 60 dager. Denne fristen kan forlenges en gang med 30 dager. Behandlingstiden på 90 dager kan forlenges med ytterligere 90 dager dersom en gruppe eller en komite må konsulteres. Klinisk utprøving som omfatter genterapi og bruk av genmodifiserte organismer (GMO) som legemidler, skal også godkjennes i henhold til Bioteknologiloven av 5. august 1994 nr. 56.

Human tissue engineering and beyond Forslag fra EU kommisjonen om et nytt regelverk om omfatter ”advanced therapies”. Genterapi legemidler Somatisk celleterapi legemidler Human tissue engineered legemidler Kombinerte advanced therapy legemidler (en kombinasjon av 1-3 samt et medisinsk utstyr som en for eksempel en stent eller et teflongraft)

Gene transfer medicinal products Types of gene transfer medicinal products Examples Naked nucleic acid Natural or synthesised nucleic acid, generally ligated into appropriate plasmids or cassettes with or without adjuvant. Complexed nucleic acid As above, but complexed with salts, proteins, lipids or other polymers or encapsulated in liposomes or coated on colloidal particles Viral vectors Usually replication-deficiant viruses, including adenoviruses, retroviruses, adeno-associated virus, herpes simplex virus or in some cases replication-competent viruses e.g. vaccinia virus. Genetically modified cells Autologous or allogeneic somatic cells or xenogenic cells which could be introduced into appropriate patients tissues

Sikkerhets studier for genterapi legemidler Muligheten for distribusjon til eller integrasjon/uttrykk i kjønnsceller må undersøkes. Det må kartlegges og diskuteres i hvilken grad et nytt gen integreres i vertsgenomet. Både der det er meningen (retrovirale vektorer) og der det ikke er meningen (adenovirale vektorer, nakent- eller komplekst DNA). Område, distribusjon og grad av uønsket integrasjon av et nytt gen må kartlegges samt muligheten for tumorutvikling eller avbrudd av normal genekspresjon skal undersøkes.

Sikkerhetsmessige vurderinger i forbindelse med retrovirale vektorer Aktivering av cellulære oncogener Inaktivering av tumor suppressor gener Induserte cellulære forandringer Vektor DNA mobilisering Reaktivering av replikasjonsmulighet Insersjons oncogenese - Tumorutvikling

Preklinikk studier av genterapi legemidler Dyremodeller skal være representative for mennesker dvs. den forventede biologiske respons i dyrearten på genterapien/celleterapien skal ligne mest mulig på den forventede respons hos mennesker. Leveringsmåten (hvilken vektor), dosen, administrasjonsmåten (id, sc, im etc.), varighet og hyppighet av behandlingen er viktig å kartlegge i prekliniske dyremodeller.

Preklinikk studier av genterapi legemidler In vitro og in vivo studier som bruker relevante modellsystemer og dyremodeller skal brukes til å vise at genet blir uttrykt på det forventede sted i genomet og i de riktige cellene. Det må også vises at genekspresjonen er på et tilstrekkelig nivå (mengde og varighet) til å få funksjonell betydning. Mulighet for monitorering av ekspresjon/effekt må utvikles. Varighet av ekspresjon av genet skal kartlegges og begrunnelse for foreslått dosering til pasient i kliniske studier skal fremlegges.

Prekliniske dyrestudier skal derfor omhandle Akutt toksisitet Langtidstoksisitet ved gjentatte doseringer - (administrasjonsform, hyppighet og varighet skal ligne på det kliniske behandlingsopplegget, minimum 6 mnd studier ved langvarig behandling) Carsinogenisitet – Kartlegge muligheten for insertional oncogenesis Reproduksjonstoksisitet – Undersøke om genet er utrykt i eggstokker og testikler og eventuelt i kjønnsceller Kartlegge målorgan for toksisitet (lever,nyre etc) som trenger særlig monitorering i kliniske studier Immuntoxisitet – Kartlegge potensialet for T og B celle stimulering av DNA-constructet, virus-vektoren eller proteinet

Klinisk vurdering av genterapi protokoller Alvorlighetsgrad av sykdommen som forsøkes korrigert Andre behandlingsalternativ for pasientgruppen Kvaliteten på genterapi legemidlet In-vitro studier Dyrestudier som er utført Valg av pasientgruppe for å prøve ut den nye behandlingsmetoden Det vitenskapelige rasjonale for utprøvingen Sikkerheten til pasientene

Genetisk tilpassede legemidler er ikke lenger en fremtidsutopi! DNA-vaksiner – Malaria, HIV, Influensa, HBV, Kreft (USA, EU og Afrika) DC-baserte protokoller – autologe/egne celler lastet opp med tumor antigen - såkalte skreddersydde terapiformer SCID – Allogene/fremmede genmodifiserte beinmargstamceller (retrovirus) – 3 tilfeller av leukemi utvikling ca. 30 måneder etter cellebehandling 7 pasienter har overlevd uten bivirkninger i 30 måneder, fem års oppfølging av 4 pasienter og fire års oppfølging av 2 pasienter

EU activities EMEA – European Medicines Agency Concept paper on the development of a CHMP guideline on non-clinical testing for inadvertent germ-line transmission of gene transfer vectors Being developed by Safety Working Party and Gene Therapy Expert group Draft guideline – Q2, 2005