Folkehelseinstituttets smitteverndager 6. og 7. juni 2007 HPV-vaksine Elise Klouman, Overlege dr. med. Avdeling for infeksjonsovervåking

Folkehelseinstituttets gruppe for vurdering av HPV vaksinene En bredt sammensatt gruppe har jobbet i vel et år Kunnskapssenteret for helsetjenesten har bedømt vaksinenes dokumenterte effekt en kostnadnytte analyse. Folkehelseinstituttet avga samlet innstilling til HOD 12.4, basert på disse rapportene. http://www.fhi.no/eway/default.aspx?pid=233&trg=MainLeft_5565&MainArea_5661=5565:0:15,1223:1:0:0:::0:0&MainLeft_5565=5544:64511::1:5569:4:::0:0

Oppfølging av rapporten Publisert 3 store studier i NEJM etter at vi avga innstilling. Gjennom hele arbeidsperioden og etter at vi avga innstilling vært debatt i Dagbladet og VG om gruppemedlemmenes habilitet. Helseministeren har bedt FHI vurdere om de nye artiklene bringer noe nytt og har annonsert offentlig høring om dette den 13.6.07.

Innhold HPV infeksjon Cervix cancer Screeningprogram for cervix cancer HPV-vaksinen Virkninger Bivirkninger Anbefalinger

HPV infeksjon Kan ramme alle seksuelt aktive Ca 70% livstidssjanse for å bli smittet HPV blir overført ved tett seksuell kontakt, fullt samleie er ikke nødvendig for smitte Risiko starter ved første seksuelle aktivitet.

Proportion of cancers associated with HPV types 20 40 60 80 100 6.7 2.9 2.6 2.3 2.2 1.4 1.3 1.2 1.0 0.7 0.6 0.5 0.3 4.4 16 +18 +45 +31 +33 +52 +58 +35 +59 +56 +51 +39 +68 +73 +82 +Other +X Proportion of cancers associated with HPV types 70.7% Cervarix™ target As shown in this slide, high-risk (oncogenic) types, HPV 16 and HPV 18* are responsible for approximately 70% of the women worldwide that are diagnosed with cervical cancer1. Among the 2 billion women in the world over the age of 15, there are approximately 470,000 cases of cervical cancer. Within those cases, we estimate that over 330,000 can be prevented with a vaccine to prevent HPV 16 and/or HPV 18 infections. It was vital, therefore, for GSK to develop the first generation of HPV vaccine to address these two most significant types. Currently research is being conducted within GSK to determine the benefit of adding additional high-risk types in the next generation of vaccine. The question potential cross-protection (beyond 16 and HPV 18 induced recognition and protection against other types through vaccination with HPV 16/HPV 18) is still being investigated, using data from HPV 001 (pivotal evidence of efficacy), HPV 007, HPV 008 and HPV 009. * Refer back to the the ‘Virus’ (section 4) and the ‘Epidemiology’ (section 5) sections of this slide set to review the various oncogenic (high-risk) types if necessary. Refer to question 3 in the ‘Questions on the vaccines’ section of the FAQs. Core reference: Munoz N et al. Int J Cancer 2004; 111: 278–85.

0 til 1 år 0 til 5 år Opp til 20 år Initial HPV Infektion CIN 2/3 Persisterande Infektion CIN 2/3 Cervix Cancer CIN 1 Leget HPV Infektion

Humant papillomvirus og kreft Livmorhalskreft nest vanligste krefttype hos kvinner; plateepitel- og adenocarcinom Persisterende HPV infeksjon er en nødvendig, men ikke tiltrekkelig årsak til cervix cancer. En rekke genotyper av HPV. Type 16 og 18 er årsaksfaktor til ca 70% av krefttilfellene i vår del av verden. I Norge 70-78% Type 31 og 45 er årsaksfaktor til ca 10%

Livmorhalskreft i Norge 250-300 tilfeller i året - 292 i 2005 Ca. 100 dødsfall i året. Fallende forekomst - 82 i 2004 Fra 1995 cancer screening program i Norge

Kofaktorer for cervix cancer Røyking P-piller Hiv-infeksjon Mange barnefødsler Mulige kofaktor: - Herpes Simplex Virus type 2 - klamydia - immunsuppresjon - visse ernæringsfaktorer

Aldersjustert insidensrate av livmorhalskreft i Norge

Aldersjustert dødelighet på grunn av livmorhalskreft i Norge

Antall døde/år

Antall celleprøver tatt fra livmorhalsen i Norge 1992-2004.

Celleprøver som krever oppfølging Ny cytologi og HPV test: 26 500 (6 %) Kolposkopi og biopsi: 6300 (1,4 %) Konisering: ca 3000 per år -assosiert med betydelig økt risiko av for tidlig fødsel i etterfølgende graviditet

Organisert screening har ført til: Klart fall i insidens av plateepitelkarsinomer og dødelighet (25-69 år) Høyere dekningsgrad (80 % 25-69 år) Færre årlige prøver (mindre kostnader) NB! Over 50% av krefttilfellene forekommer i den gruppen som ikke møter til screening

HPV vaksine To vaksiner mot HPV16 og 18 er utviklet En vaksine dekker HPV 6 og 11 som gir kjønnsvorter Mercks vaksine ”Gardasil” godkjent av FDA i USA sommeren 2006 EU i oktober og i Norge i november 2006. GSK”Cervarix” har søkt om ”EU” godkjenning planlegger FDA søknad i etterkant av denne godkjenningen.

HPV vaksine Molekylærbiologisk fremstilling DNA sekvensen som koder for de type-spesifikke kappeproteinene er ”klippet ut” av virusgenomet Overført til sopp eller insektscellekulturer Cellene produserer kappeproteinet Kappeproteinene festes på ”Virus like particles” ved molekylærbiologisk teknikk De to firmaene har forskjellig adjuvans.

Vaksinens virkninger: effektmål Immunrespons HPV infeksjon: akutt, forbigående eller vedvarende Lavgradige celleforandringer i cytologisk prøve Forstadier til kreft: CIN 2/3, etc. Kreft i livmorhals og ytre kjønnsorganer hos kvinner Bivirkninger og uønskede hendelser.

Dilemmaer Immunrespons og sikkerhet er undersøkt hos barn 9-5 år Vaksinens virkninger må prøves ut i en annen aldersgruppe enn den som vaksineres Behovet for boosterdoser er uavklart Surrogatendepunkter er akseptert, dvs. forstadier til kreft

Vaksinenes virkning Ikke inkludert endepunkter som cancer eller død. Krever lengre tid, større studier, etisk uakseptabelt. Virkning på ”harde” endepunkter er ikke bevist, men plausibelt når vaksinene virker på forstadiene til kreft. Virkning på annen HPV-assosiert cancer? (Penis, anus, svelg)

Vaksinens virkninger Begge har vist svært god immunrespons og svært god effekt Forebygger infeksjoner -Vedvarende infeksjon 95-100% Reduserer forstadiene til livmorhalskreft - CIN 2/3 98-100% Ca 10-20% av slike celleforandringer utvikler seg til livmorhalskreft

Bivirkninger Begge vaksinene har bivirkninger på placebo nivå, hyppige, milde og forbigående Lokale bivirkninger svært vanlige: smerte, hevelse og irritasjon på injeksjonsstedet. Ca. 80-95%. Systemiske bivirkninger: feber, hodepine, generell uvelfølelse. Ca 1/3 til 85%. Alvorlige vaksinereaksjoner ikke påvist. Slike kan opptre så sjelden som 1/100 000. Dette kan stort sett bare oppdages etter at vaksinen er tatt i bruk. 2 mill doser gitt i USA

Profylaktiske vaksiner Ideelt sett bør vaksinen gis før seksuell debut Skal gis 3 ganger over ca. 1 halvt år. (0,1, 6 mndr.) Terapeutisk effekt er ikke vist Neppe skadelig, men dyrt og unødvendig å gi etter HPV infeksjon. Kan fortsatt dekke opp for én type, f,eks. type 18, hvis man er infisert med type 16.

Legemiddelverkets godkjenning i Norge ”Gardasil er en vaksine som skal forhindre høygradig intraepitelial neoplasi, (CIN 2/3), cervixcancer, høygradig vulvadysplastiske lesjoner (VIN 2/3) og kjønnsvorter (condyloma acuminata) som har årsaksssammenheng med humant papillomavirus (HPV) av typene 6, 11. 16 og 18. Indikasjonen er basert på effekt av Gardasil hos voksne kvinner fra 16 til 26 år og påvist immunogenisitet hos 9 til 15 år gamle barn og ungdom. Beskyttelseseffekt er ikke undersøkt hos menn. Bruken av Gardasil skal følge offentlige anbefalinger.”

Anbefalinger HPV-vaksinen bør innføres i det nasjonale vaksinasjonsprogrammet for jenter i 11-12 års alder Jenter i aldersgruppen 12 til 16 år bør tilbys vaksine (”innhentingsvaksinasjon”), samtidig med at det startes et fast vaksinasjonsprogram for 11-12 års gamle jenter. Det foreligger ikke dokumentasjon som kan underbygge anbefaling av generell vaksinasjon av gutter på det nåværende tidspunkt.

Anbefalinger Vaksinasjon etter seksuell debut hos kvinner i aldersgruppen 16-26 år kan gis på individuell indikasjon. Dette kan best avklares i samtale mellom den enkelte kvinne og hennes lege. Vaksine til gutter i alderen 9-15 år kan gis på individuell indikasjon etter legens vurdering. Gutter med homofil legning vil ha særlig nytte av å bli vaksinert.

Anbefalinger HPV- vaksinen dekker ikke alle genotypene som kan forårsake livmorhalskreft. Enhver kvinne i alderen 25-69 år, uansett vaksinasjonsstatus, anbefales fortsatt å delta i Massseundersøkelsen mot livmorhalskreft. Egnede HPV-tester for å avklare indikasjon for HPV-vaksine finnes ikke. HPV testing før vaksinasjon har derfor ingen hensikt og frarådes.

Anbefalinger Endring i forekomst av de ulike HPV-genotypene vil trolig være den effekt av et vaksinasjons-program som kan registreres først. Studier for å kartlegge HPV forekomst hos seksuelt aktive unge kvinner og menn i Norge anbefales. For å kunne kartlegge virkningen av HPV- vaksinen på befolkningsnivå, er det av avgjørende betydning at det blir rapporteringsplikt for HPV- vaksine til det nasjonale vaksinasjonsregisteret, SYSVAK.

Anbefalinger Effekten av HPV- vaksinen må følges nøye for å kartlegge - langtidsvirkning av vaksinen på individnivå med hensyn til varighet av beskyttelse - eventuelle bivirkninger av vaksinen som ikke er oppdaget gjennom utprøvingene - forekomsten av HPV- assosiert cancer både hos vaksinerte og i befolkningen for øvrig, både blant kvinner og menn, - hvorvidt forekomsten av andre kreftfremkallende HPV- genotyper, som ikke dekkes av vaksinen, øker i befolkningen (”replacement”).

Anbefalinger Vaksinen dekker bare de vanligste HPV-genotypene og beskytter ikke mot andre kjønnssykdommer. Behovet for å bruke kondom for å beskytte seg mot andre seksuelt overførbare infeksjoner er like stort som før. De aktuelle fagmiljøene oppfordres til å lage kliniske retningslinjer for individuell vaksinering med tanke på rådgivning til allmennpraktikere, gynekologer, dermatovenereologer og pediatere.

Oppsummering Har fulgt Legemiddelverkets anbefalinger som har godkjent vaksinen for - Kvinner 16-26 år - Barn og ungdom begge kjønn 9-15 år Lagt vekt på at vaksinen har vist effekt mot forstadier til kreft God sikkerhetsprofil Gjennom vaksinasjonsprogram som dekker 95% vil mange av de 20% som faller utenfor screening programmet bli dekket. Dvs. minske ulikhet i helse.