Cytomegalovirus i 2013 – fortsatt av klinisk betydning? Arne Broch Brantsæter Nettundervisning 19.09.2013

Disposisjon Historikk Epidemiologi Virologi Klinisk betydning Direkte effekter (infeksjon og sykdom) Indirekte effekter Utsikter for vaksine Sammendrag og konklusjon

Historikk CMV 1904: cytomegal inklusjonssykdom hos dødfødt 1956: virus dyrket på fibroblaster – cytomegalovirus 1964: CMV-sykdom hos transplanterte pasienter 1981: CMV-sykdom hos HIV-infiserte 1980s: terapi mot CMV 1990s: antiretroviral behandling Utfordring fortsetter CMV i lungevev. Hill RB. New England Journal of Medicine 1964

Epidemiologi: Smittemåter Tx Blod Transplantasjon CMV Transplacentær Genital-sekret Morsmelk Urin Spytt

Epidemiologi: prevalens og smittsomhet 30-40% infisert i løpet av første leveår Småbarn viktig smittereservoar 60% of førstegangsgravide smittet Høyere forekomst hos voksne kvinner enn menn Vanligere hos personer med lav sosioøkonomisk status og i utviklingsland Smittsomhet Moderat smittsom R0 1.7 ≈ 2% of mottakelige individer smittes/år Vanligvis asymptomatisk

CMV – et Herpesvirus CMV Felles for alle Herpesvirus Humant Herpesvirus 5 Genom 235 kb/165 gener Double stranded DNA Felles for alle Herpesvirus Primærinfeksjon Latens Reaktivering 200-300 nm

Latens og reaktivering Persistens av virusgenom i fravær av produksjon av infeksiøst virus, men med evne til å reaktivere ved spesifikk stimulering I myeloide celler og monocyter Reaktivering Replikasjon av virus fra latent infeksjon I makrofager etter differensiering fra monocytter Indusert av stress, infeksjon, inflammasjon Vanligvis god balanse mellom CMV og vertens immunsystem Umodent immunsystem Svekket immunresponse

Reaktivering CMV reaktivering ikke like lett å diagnostisere! Herpes simplex (forkjølelsessår) Varicella zoster (helvetesild) CMV reaktivering ikke like lett å diagnostisere!

Mikrobiologiske tester Primærinfeksjon og latens IgG (evt. aviditet), IgM Reaktivering Deteksjon av replikerende virus i kroppsvæsker og vev Dyrkning Antigen (pp65) Nukleinssyretester (PCR) Viral load Terskeleffekt ved levertransplantasjon Cope AV. J Infect. Dis. 1997;176:1484–90

Definisjon av infeksjon og sykdom Isolering av CMV, deteksjon av protein eller nukleinsyrer i kroppsvæsker eller vev Sykdom Symptomer eller tegn på vevsskade og Deteksjon av virus i definerte prøvematerialer ved definerte mikrobiologiske metoder eller typiske histopatologiske forandringer eller Typiske makroskopiske forandringer (retina) Ljungman P. Clinical Infectious Diseases 2002 Kishore J. J Med Microbiol. 2004:1155-60.

Immunrespons og unnvikelse (evasion) Sterk immunresponse Cellulær > 10% of sirkulerende T-celler er CMV-spesifikke Humoral CMV unnviker vertens immunforsvar De fleste virusproteinene dedikert til dette Bivirkninger Immunsuppresjon Inflammasjon Soderberg-Naucler C. Journal of Internal Medicine 2006; 259: 219–246

Infeksjon – Latens - Sykdom Primærinfeksjon Reaktivering Reinfeksjon Latens Sykdom Asymptomatisk Symptomatisk Tid Stress Immunsvikt Infeksjon Inflammasjon Immunsuppresjon Immunimmaturitet

Klinisk betydning av CMV Direkte effekter (sykdom) Mulige indirekte effekter Kausalitet etablert Primærinfeksjon Medfødt infeksjon Sykdom ved immunsvikt Kausalitet usikker HIV-progresjon Avstøtning av transplantat og sekundærinfeksjoner Aterosklerose Intensiv-dødelighet Totalmotalitet Immunosenescence etc

CMV-sykdom: direkte effekter

Primærinfeksjon hos immunkompetente Oftest asymptomatisk Mononukleoselignende sykdomsbilde Ingen behandling nødvendig Kompliksjoner sjelden Graviditet! Aktiverte lymfocytter ved CMV-mononucleose

Medfødt infeksjon Vanligste medfødte, virale infeksjon 0,3-2,4/100 fødsler Norge: 0,4/100 fødsler? Risiko for smitte fra mor Primærinfeksjon (≈ 33%) Tidlig i svangerskapet lavest risiko for smitte, men størst skade Reaktivering (≈ 1%) Årsak til medfødt infeksjon 75% etter reaktivering, vanligvis mild eller ingen skade 25% etter primærinfeksjon, høyere risiko for alvorlig sykdom

Primærinfeksjon i svangerskap og medfødt infeksjon Mor seronegativ Barn 2: medfødt CMV infeksjon Mor primærinfeksjon i neste svangerskap Første barn seronegativ Barnet smittes i barnehage

Sykdomsformer ved medfødt CMV Vekstredardasjon Ikterus Hepatosplenomegali Thrombocytopenisk purpura Microcefali, mental retardasjon Synstap Sensorineuralt hørselstap

Sekvele ved medfødt CMV-infeksjon Dollard SC. Rev. Med. Virol. 2007; 17: 355–363 Norge: 61 000 fødsler/år 244 medfødt infeksjon (0,4/100 fødsler) 1 dør 30 symptomatiske ved fødsel 41-49 permanent sekvele

Medfødt CMV-infeksjon: behov for screening? Norge: Screening for 23 sykdommer (Dried blood spots) Sykdom hos 1 av 1000 nyfødte Medfødt CMV hos 4 av 1000 Nesten 1 av 1000 utvikler varig sekvele CMV screening kontroversielt Screene mor eller nyfødt? Uklart hvem som har nytte av behandling Ingen etablert behandling Immunglobulin til mor kan redusere risiko for medfødt infeksjon (Nigro G. J Pediatr. 2003;143(1):16) Antiviral terapi til nyfødte kan beskytte hørsel (Kimberlin DW. J Pediatr. 2003;143(1):16) Dried blood spot

Lav kunnskap om CMV og hygieniske tiltak for å forebygge medfødt infeksjon Hygieniske tiltak kan forebygge medfødt infeksjon Jeon J. Infect Dis Obstet Gynecol. 2006;2006:80383

CMV-sykdom: ved HIV-infeksjon Før antiretroviral behandling Vanligste virale infeksjon CMV-sykdom hos opp til 50% Høy risiko CD4+ T celler < 50 (-100) De fleste organer kan rammes Retinitt vanligst Diagnose ofte stillet ved obduksjon

CMV-sykdom: ved HIV-infeksjon Antiretroviral behandling (ART) Dramatisk fall i insidens Finnes hos pasienter som presenter sent med langtkommen HIV-infeksjon, ved HIV-resistens, eller dårlig compliance En neglisjert sykdom I utviklingsland

CMV-sykdom: organtransplantasjon Alvorlig sykdom Symptomatisk hos 50-90% uten forebyggende behandling Profylakse Pre-emptiv terapi Risiko avhenger av en kombinasjon av donor og organmottakers serostatus Organtransplantasjon (SOT): D+R- høyrisiko (primærinfeksjon) Benmargstransplantasjon: D-R+ høyrisiko (reaktivering)

Indirekte effekter of CMV Evidence from Epidemiological studies, laboratory and animal studies Linked to active subclinical replication Associations, causal?

Indirekte effekter av CMV: Redusert overlevelse ved HIV også etter ART Immunaktivering assosiert med redusert overlevelse Asymptomatisk CMV-infeksjon bidrar til immunaktivatering Høyere enn normal andel sirkulerende CMV-spesifikke T-celler CMV-behandling (valganciclovir) reduserer CD8+ T celle-ekspansjon Økt dødelighet ved CMV-viremi

Indirekte effekter av CMV: HIV-infiserte med CMV-viremi Included patients had at least one CD4+ T cell counts < 100 cells/mm3 4 x higher risk of death in CMV PCR positive individuals Deayton ER. Lancet 2004;363(9427):2116-21

Survival by CMV viral load in DBS Brantsaeter AB et al.International Journal of Infectious Diseases 16 (2012) e879–e885 28

Indirekte effekter av CMV: Transplantasjon Økt risiko for avstøtning Grattan MT. JAMA 1989;261:3561-6 Redusert ved CMV-behandling Lowance D. N Eng J Med 1999; 340:1462-70 Økt risiko for sekundærinfeksjon Tollemar J. Bone Marrow Transplant 1989;4:635-41. Akselleret aterosklerose CMV assosiert med aterosklerotiske komplikasjoner etter hjertetransplantasjon Kan reduseres med CMV-forebyggende behandling Lemstrom K. Circulation 1997;95:2614-6. Soderberg-Naucler C. Journal of Internal Medicine 2006; 259: 219–246

Indirekte effekter av CMV: aterosklerose hos ikke-transplanterte CMV seropositivitet og reaktivering korrelert med aterosklerose og coronar angioplastikk restenose Zhou YF. N Engl J Med 1996;335: 624–30. CMV T-cellespesifikke responser assosiert med intima-media-tykkelse hos HIV-infiserte Hsue PY. AIDS 2006;20(18):2275-83 Herpesvirus induserer aterosklerose hos dyr Fabricant CG. Fed Proc 1983; 42: 2476–9.

Indirekte effekter av CMV: Infeksjon, inflammasjon og total dødelighet NHANES III Subjects ≥ 25 years Simanek AM. Plos One 2011 17;6(2):e16103

Indirekte effekter av CMV: Overlevelse på intensivavdelinger Doblet risiko for død hos immunkompetente pasienter med CMV viremi Årsak-virkning-sammenheng ikke etablert Kalil AC. Crit Care Med 2009; 37:2350 –2358

Indirekte effekter av CMV: Immunosenescence Immune risk phenotype (IRP) CD4+/CD8+ T-cell ratio <1 IRP assosiert med økt dødelighet hos eldre svensker Assosiert med CMV seropositivitet CMV seronegative lengst overlevelse IRP oppstår i yngre alder hos personer med HIV Solana et al. Immunity & Ageing 2012

Prospects for vaccine

Utsikter for vaksine 1999 Institute of Medicine rapport Vaccines for the 21st Century: Progress in preventing congenital cytomegalovirus (CMV) infection has been remarkably slow. Development of a CMV vaccine should be given highest priority.

Utsikter for vaksine En rekke vaksinekandidater To nylig publiserte fase II studier med gB antigen and MF59 3 doser ved 0, 1, and 6 måneder Gravide 50% reduksjon av primærinfeksjon (Pass RF. N Engl J Med. 2009) Transplanterte Reduksjon i andelen dager med viremi og antiviral behandling (Griffiths PD. Lancet 2011)

CMV i 2013 Sammendrag og konklusjon CMV er fortsatt av klinisk betydning! Asymptomatisk latent infeksjon er svært vanlig Årsak til alvorlig sykdom hos nyfødte og personer med alvorlig immunsvikt Assosiert med Økt dødelighet hos pasienter med HIV, på intensivavdelinger og hos eldre Organrejeksjon, atherosclerose og immunosenescence Behov for effektive forebyggende tiltak Behov for mer kunnskap om CMVs betydning for andre sykdommer og komplikasjoner