Dengue feber - en sykdom på fremmarsj Susanne Gjeruldsen Dudman Avdeling for virologi Nasjonalt folkehelseinstitutt

Disposisjon Virus og vektor Epidemiologi Smittemåte Symptomer Patogenese Diagnostikk Behandling Profylakse

Dengue virus Fire nært beslektede, men antigent distinkt forskjellige virus serotyper: DEN-1, DEN-2, DEN-3 og DEN-4 Tilhører genus Flavivirus Overføres med myggen Aedes Aedes aegypti mest effektiv vektor, spres også med andre (Aedes albopictus) This is a female Aedes aegypti mosquito engorged with blood while feeding. Dengue viruses are transmitted during the feeding process. Image by CDC.

Distribusjon av dengue virus and mygg vektoren, Aedes aegypti, i 2008

Reinfestation by Aedes aegypti in the Americas 1970 2002

Dengue i USA Dengue epidemier opptrådte i USA på 1800-tallet og i den første halvdel av 1900-tallet Nylig transmisjon av dengue i USA: Texas:1980: 23 tilfeller, første lokalt smittet siden 1945, 1986: 9 tilfeller, 1995: 7 tilfeller, 1997: 3 tilfeller, 1998: 1 tilfeller, 1999: 18 tilfeller, 2005: 25 tilfeller Hawaii:2001-2002: 122 tilfeller (første siden 1944)

Økt incidens av dengue 1970: dengue reintrodusert i Stillehavsøyene og aktiviteten har siden økt der og i Sør Amerika 1980- og 1990-tallet: økt incidens av dengue i epidemiske områder og økt forekomst av DHF (Dengue Hemorrhagisk Feber) i mange nye land DHF har blitt en ledende årsak til hospitalisering og død hos barn i sørøst Asia

Gubler CMR 1998 FIG. 2.   DHF in the Americas before 1981 and from 1981 to the present.

Årlig antall DHF tilfeller i Thailand, Indonesia og Vietnam

Årsaker til økning av dengue Populasjonsøkning globalt Urbanisering, ukontrollert uten planlegging Manglende effektiv myggkontroll har ført til økt vektorbestand og spredning til nye områder Økt luftfart, reiser til tropiske strøk Svekket infrastruktur, mindre satsning på effektive tiltak for bedre folkehelse, mangel på spesialister

Dengue transmisjon Transmisjon syklus for dengue virus med myggen Aedes begynner med en dengue-infisert person. Denne personen vil ha virus sirkulerende i sitt blod— viremien varer rundt fem dager. Under viremi perioden, stikker en uninfisert Aedes mygg denne personen og får i seg blodet som inneholder dengue virus. Transovarial transmisjon av dengue virus kan skje i Aedes aegypti/ albopictus, men den vanlige måten myggen blir infisert på er ved å stikke en viremisk person. Deretter, inni myggen, skjer det virus replikasjon i den ytre inkubasjonsfasen som varer åtte til tolv dager. Myggen stikker en mottakelig person og overfører virus til denne, og til alle andre mottakelige personer denne myggen stikker i resten av sitt liv. Virus replikerer videre i denne andre personen som får symptomer. Symptomene begynner å utvikles gjennomsnittlig 4 - 7 dager (3-14) etter myggstikket—dette er den indre inkubasjonsfasen, inni mennesker Viremien begynner litt før starten av symptomene. Feber kan vare 2 -10 dager, gjennomsnittlig 5 dager.

Del av transmisjons syklus som foregår inni mennesker Virus inokuleres med myggens spytt Virus replikeres i flere målorgan, for eks. lokale lymfeknuter og lever Virus frigjøres deretter fra disse vev og spres til hvite blod celler og lymfatisk vev Virus frigjøres deretter fra disse vev og sirkulerer i blodet

Replikasjon og transmisjon av Dengue virus (2) 6 5. En annen mygg suger virus med blodmåltidet 6. Virus replikeres i myggens mage og andre organer, infiserer spytt- kjertler 7 5 7. Virus replikeres i spyttkjertlene 7

4 dengue kliniske syndromer: Udifferentiert feber Klassisk dengue feber Dengue hemorrhagisk feber, eller DHF Dengue sjokk syndrom, eller DSS Dengue sjokk syndrom er egentlig en alvorlig form for DHF.

Udifferentiert feber Kanskje den mest vanlige manifestasjon av dengue Prospektive studier fant at 87% av studenter som ble infisert var enten asymptomatiske eller hadde bare milde symptomer Andre prospektive studier som inkluderte alle alders grupper demonstrerte også transmissjon uten symptomer Kilde: DS Burke, et al. A prospective study of dengue infections in Bangkok. Am J Trop Med Hyg 1988; 38:172-80.

Dengue feber er en akutt viral infeksjon karakterisert av: Feber, ofte med akutt start Kraftig hodepine, ofte retro-ocular; Myalgi og arthralgi kan være svært alvorlig Kvalme og oppkast Utslett kan presenteres i forskjellige stadier av infeksjonen, og kan være variabelt—maculopapuløst, petechialt, eller erythematøst Hemorrhagiske manifestationer Pasienter kan også rapportere andre symptom, slik som kløe og forandringer i smakssansen, spesielt metallisk smak. I tillegg, har det vært rapporter om alvorlig depresjon etter den akutte fase av sykdommen. Noen kan utvikle tegn til encephalitt. Ref: Gubler, Clin Micr obiol Reviews 1998.

Varselstegn for Dengue Sjokk Alarmsignaler: Sterke abdominalsmerter Langvarig oppkast Raskt skifte feber til hypotermi Endring i grad av bevissthet (irritabilitet eller somnolens) Fire kriterier for DHF: Feber Hemorrhagiske manifestasjoner Økt kapillær permeabilitet <100,000/mm3 plater Initiale varselstegn: Feber forsvinner Fall i platetall Økning i hematokrit Når pasient utvikler DSS: 3 - 6 dager etter debut av symptomer

Risiko faktorer for DHF Pre-eksisterende anti-dengue antistoff tidligere infeksjon maternelle antistoff i nyfødte Høyere risiko på steder med to eller flere denguetyper sirkulerende samtidig i stort omfang (hyperendemisk transmisjon) Virus stamme Vertsfaktorer Alder

Patogenese ved DHF Personer som har gjennomgått en dengue infeksjon utvikler serum antistoff som kan nøytralisere dengue virus av samme (homolog) serotype

Patogenese ved DHF (2) Ved en etterfølgende infeksjon, kan pre-eksisterende heterologe antistoff danne komplekser med den nye infiserende virus serotype, men kan ikke nøytralisere det nye viruset

Patogenese ved DHF (3) Antistoff-forsterket dengue infeksjon med stammer av dengue virus som danner kompleks med ikke-nøytraliserende antistoff, og kan infisere en større andel av de mononukleære cellene, derved føre til økt virus produksjon

Virale risiko faktorer for DHF Virus stamme Epidemisk potensial - evne til å gi infeksjon, viremi nivå Virus type DHF risiko er størst for DEN-2, etterfulgt av DEN-3, DEN-4 og DEN-1

Differential diagnoser ved dengue: Influensa Meslinger Rubella Malaria Tyfoid feber Leptospirose Meningokokk sepsis Rickettsia infeksjon Bakteriell sepsis Andre ”eksotiske” virus: chikungunya, west nile, jap.enc. etc Annen viral hemorrhagiske feber v/ hemorrhagisymptom

Laboratorietester ved Denguefeber Klinisk kjemiske laboratorietester Hvite, plater, hematokrit Albumin Leverenzymer Urin—mikroskopisk hematuri Dengue-spesifikke tester Virus påvisning Serologi

Dengue tester og sykdomsdebut Type prøve Prøvetaking tidspunkt Type laboratorieanalyse Akuttfaseserum (0 – 5 dager etter symptom debut) Ved akuttpresentasjon Viruspåvisning (dag 0-4) Serologi IgM Rekonvalesensfase (>6 dager etter symptom debut) Mellom dag 6 og 21 etter debut Serologi IgM/ IgG

Feber – virus - IgM Kong, J Vir Meth 2006

IgG sensitivitet 97% spesifisitet 96% IgM sensitivitet 98% spesifisitet 96%

Behandling ved dengue feber Væske: store mengder intravenøs væske kan være nødvendig ved DHF Hvile Antipyretika—aspirin og nonsteroid anti-inflammatoriske medikamenter som f.eks ibuprofen bør unngås slik at plate funksjonen ikke svekkes Monitorere blodtrykk, urinmengde, hematokrit, platetall, og bevissthetsnivå DHF opptrer ofte når feber har forsvunnet – viktig å sjekke status etter 24-48t

Denguefeber profylakse Ingen lisensiert vaksine ennå Effektive vaksiner må være tetravalente Utprøvning av attenuert tetravalent vaksine underveis Effektive, trygge og billige vaksiner vil ikke bli tilgjengelige i den nærmeste fremtid Vektorkontroll Beskyttelse mot myggstikk

Trouble Ahead 2.5 billion people at risk world-wide In the Americas, 50-fold increase in reported cases of DHF (1989-1993 compared to 1984-1988)* Widespread abundance of Aedes aegypti in at-risk areas * Organization of American States, Human Health in the Americas, 1996