Analysering av Quantiferon Erfaringer fra oppstart i Harstad v/TB-koordinator Ann-Cissel Furø

Implementeringen av IGRA testene som en del av utredningen vil gi bedre grunnlag for å vurdere: - hvilke personer som bør tilses av spesialist og som kan være målgruppe for forebyggende behandling. Anbefales som et supplement til Mantoux i diagnostikk av latent TB. Vi tar i mot henvisninger basert på hittil gjeldende retningslinjer og tilbyr IGRA som en del av den videre utredningen. I noen tilfeller vil det være berettiget med QFT-testen alene, f.eks hos personer som tidligere har vært hyppig undersøkt med tuberkulin og ”boostering”av tuberkulinreaksjonen er forventet, hvor immunsvekkelse er kjent eller mistenkt eller hvor det er spesielt viktig å få raskt klarhet i om en person er smittet etter eksposisjon. Tror det blir veldig kjekt når man får klarsignal til å ta den i bruk i kommunehelsetjenesten, fordi det vil redusere antall henvisninger til spesialisthelsetjenesten betraktelig. Basert på studier i Norge viser resultatene at ved bruk av IGRA-test vil videre henvisning til spesialist ikke bli nødvendig for opptil 40 – 50 % av de testede dersom ikke annen mistanke om tuberkulose foreligger. Dette er personer som etter gjeldene anbefalinger ville ha blitt henvist til spesialist for videre oppfølging. Det antas at innføring av IGRA-diagnostikk vil gi betydelige besvarelser sammenlignet med dagens anbefalinger.

Grunnlag for hudtester (TST) Prinsipp: Spesifisk lymfocytær immunrespons (sen hypersensitivitetsreaksjon) på proteinblanding som innholder antigener. PPD = purified protein derivative er en blanding av > 200 antigener som finnes også i M. bovis BCG og ulike atypiske mykobakterier. Feil positive resultater: Pas. som er BCG vaksinert, kryssreaksjoner med atypiske mykobakterier Feil negative resultater ved immunsuppression TST er ikke optimalt for screening for latent tuberkulose (LTBI)

Grunnlag for blodtester Etter infeksjon med Mycobakterium tuberkulosis begynner sensibiliserte T-celler å produsere cytokiner bl.a. gamma interferon. I blodtestene måler man interferon-gamma produksjon gjennom sensibiliserte CD4 lymfocytter etter in-vitro stimulasjon med spesifiske antigener. Genomsekvensering av M. tuberkulosis har gjort det mulig å finne aminosyresekvenser som er spesifisk for M. tuberkulosis og lage de som syntetiske peptider. De nyeste testgenerasjoner bruker antigener som er spesifisk for M. tuberkulosis, dvs. de finnes ikke i M.bovis BCG og heller ikke i de fleste atypiske mykobakterier (unntak M. kansasii,M.szulgai, M.marinum og M.flaveszens). Disse antigener heter RD1 region, ESAT-6, CPF-10 og TB7.7 ELISA= Enzyme linked immunosorbent assay RD1 region of difference, ESAT early secreted antigenic target 6 protein, cpf culture filtrate protein 10

IGRA tests: interferon gamma release tests

Anbefaling for bruk i Norge Anbefales som et supplement til tuberkulinprøve, som en bekreftende test hos personer som har fått påvist positiv tuberkulinreaksjon. Dette følger vanlige anbefalinger for screening, med en enkel førtest med høy sensitivitet (Mantoux) etterfulgt av en mer avansert test med høy spesifisitet (IGRA) IGRA fellesbetegnelse på de 2 testene Quantiferon TB Gold T-SPOT TB Testene bygger på et felles prinsipp, men er noe forskjellige med hensyn på praktisk utførelse og hvordan IFN-y responsen måles. Disse forskjellene har imidlertid viktige implikasjoner for sensitivitet, logistikk og totaløkonimi.

Viktigste områder for bruk av IGRA-tester Målrettet screening av definerte risikogrupper Smitteoppsporing ved utbrudd Overvåking i forbindelse med immunsuppresjon Tenkte anvendelsesområder fra FHI. Vi forholder oss til de anbefalingene som FHI har gitt, og tar testene ut fra disse områdene. Vi har veldig mange henvisninger fra kommunehelsetjensten i forbindelse med positive tuberkulintester, og legene våre ønsket å bruke testen som et supplement i den videre utredningen, og de håper at den vil kunne bidra til sikrere diagnose av latent tuberkulose slik at forebyggende behandling og oppfølging kan bli mer målrettet. I tillegg tar vi også Qunatiferon på skoleelver som er henvist med positiv Mantoux i forbindelse med BCG-vaksinering. Stort sett negativ, men har opplevd 4 positive tester i denne gruppen. Det tas naturlig nok flest Quantiferon-tester i forbindelse med positiv Mantoux i risikogruppene, også der vi har flest henvisninger. Ser at vi ta flere og flere prøver for reumatolog når det gjelder oppstart med Remicade beh.

Hvordan vi gjør det v/Diagnosestasjonen i Harstad Første bestilling - 50 test-kit fra mikrobiologen, UNN Tromsø. UNN, Tromsø bestiller fra Statens seruminstitutt, Danmark Prøven tas på eget laboratorium – 2 bioingeniører i full stilling Prøven sendes til mikrobiologen, UNN Tromsø for analysering

Prosedyre ved prøvetaking Kit med 3 prøveglass 1 ml blod i hvert glass Glassene ristes kraftig i 10 sek. NB! Deretter skal glassene stå oppreist. Prøvene settes til inkubering i varmeskap 35 – 37 grader i eget stativ (i samme skap som blodkulturene settes) Merk på rekvisisjon og prøveglass tidspunkt for prøvetaking og for start av inkubering!

Analysering av prøven Tar lang tid å få svar på testen – har tatt opptil 2 måneder, kortere svartid nå. Men svartid kan variere betydelig. Prøvene fryses ikke, og da må de analyseres innen 8 uker etter prøvetaking. I praksis vil alder på eldste prøve hos mikrobiologen definere når analysen senest må utføres.

Analysen er ikke fast etablert som rutineanalyse Samler opp flest mulig prøver før analysen gjennomføres For arbeids- og kostnadskrevende om den kjøres på et for lite antall prøver. Ved spesielle problemstillinger, kan de vurdere å fremskynde utførelsen av analysen. Hvis det ved spesielle problemstillinger skulle være ønskelig med raskt svar, kan de vurdere å fremskynde utførelsen av analysen. Svar pr. august 2007. (Hanne Husom Haukland)

Prosedyre ved mottatt prøvesvar TB-koordinator sender ut prøvesvar til pasient, henvisende instans evt fastlege. Ved negativ Quantiferon, avsluttes kontrollene på Diagnosestasjonen. Ved positiv Quantiferon, innkalles pasienten til ny time, der det vurderes om profylaktisk behandling skal startes. Har laget standard brev, som er godkjent av legene. Sender bare ut brev om negativt svar t til pasienten. Pasientene med positiv test, blir innkalt til time og informert om svaret her. Får da informasjon om hva dette betyr og tilbud om forebyggende behandling, der detterlar seg gjennomføre. Sender positivt svar til henvisende instans. Legene vurderer om pasienten kan få forebyggende behandling, og hvis det lar seg gjennomføre, får pasienten et tilbud om behandling. Er jo ingen tvang ved forebyggende behandling. Legene forklarer nøye forskjellen på smitte og aktiv sykdom, og hva behandlingen går ut på og hvorfor man anbefaler forebyggende behandling. Men det er helt opp til pasienten å velge om han vil ha behandling eller ikke. Lærer underveis – veien blir jo ofte til men man går.

Antall tester i 2007 – oppstart juni ● Antall Quantiferontester: 176 Antall positive: 60 Antall negative: 113 Inkonklusivt resultat: 3 1 negativ Quantiferon som er tatt på et barn, der det var umulig for helsesøster å få tatt Mantoux. Av de inkonklusive: en norsk person med Morbus Chron som skulle starte med Remicade-behandling og en norsk person som hadde vært behandlet for tuberkulose som 10 åring. Det ble anbefalt ny test på disse.

Mantoux-resultat på personer m/positiv Quantiferontest Fra 6 – 14 mm = 10 personer 2 personer bare tatt Quantiferon 5 personer – finner ikke Mantoux-resultat Anses som smittet hvis der er: Quantiferon positive Personer med Mantoux > 15 mm, selv om de er Quantiferon negative

Positive Quantiferontest 53 asylsøkere/flyktninger fra land med høy forekomst av tuberkulose 7 norske personer – derav 4 skoleelever og 3 voksne Norske 1 person som ble smittet av Tb da han var barn, og som har nyresvikt 1 person som skulle starte med remicade-behandling 1 person fra miljøundersøkelse på et sykehus

Negativ Quantiferontest 63 asylsøkere/flyktninger 50 norske personer (derav 20 skoleelver og 30 voksne – 7 av disse er henvist fra reumatolog)

Tall fra 01.01 – 03.04 2008 Antall tester: 78 Antall positive: 25 ( 22 asylsøker/ flyktninger og 3 norske – 2 skoleelever og 1 voksen) Antall negative: 36 (15 asylsøkere/ flyktninger og 21 norske) Ikke fått svar : 10 tester Henvist fra reumatolog – ikke svar: 7 stk

Risiko for reaktivering av tbc/overgang til aktiv sykdom: >=20% for pasienter med gammel tbc eller HIV, 10-20% for pasienter omslager, 10-20% for personer < 35 år og med TST > 15mm som får TNF-alfa, 10-20% barn under 5 år med TST > 10

Hva vurderes før oppstart med forebyggende behandling Ønske om behandling og motivasjon for å gjennomføre behandlingen. Gjennomførbarhet (oppholdstillatelse?, evt andre ting) Andre sykdommer ( eks leversykdommer) Bruk av andre medisiner (eks epileptiske medisiner, HIV – medisiner) Leverfunksjon (tar alltid leverprøver og sjekker Hepatitt-serologi før evt oppstart) Vi starter behandling på personer som ikke har fått svar om oppholdstillatelse, tar gjerne litt tid før de får svar til de blir sendt ut av landet. Legene våre mener at det er viktig å gi dem en slik behandling før de evt må reise tilbake til hjemlandet sitt, fordi det minsker risikoen for å utvike sykdom der. Bivirkninger ved forebyggende behandling – hepatotoxisitet: økt risiko ved: Hepatotoxisk medikasjon (Phenytoin) Daglig alkoholkonsum Tidl.INH intoleranse Kroniske leversykdommer Perifer nevropati Svangerskap i.v narkotikabusus Unge kvinner fra minoritetsgrupper?? HIV-pasienter Rifampicin: Interaksjoner med mange ulike medikamenter Anaphylaktoide reaksjoner Trombopeni Kombinasjon med en del HIV-medikamenter ikke mulig

Oppstart med forebyggende behandling Behandlingsplanmøte - behandlingsplan Blodprøver (leverprøver, trc, hepatitt-serologi) 3 måneders behandling med Rifampicin og Isoniazid + Pyridoxin) DOT-behandling av hjemmetjenesten Blodprøver hver uke de 6 første ukene Legekontroll etter 4 uker og etter 3 månder 3 måneders behandling: Like effektiv som Isoniazid monoterapi Bedre compliance/lettere å gjennomføre som DOT-behandling Problem:potensiell mer bivirkninger/tettere kontroll av pasienter nødvendig. Blodprøver (ASAT, ALAT, ALP, gammaGT, bilirubin, trc) Fastlege er ansvarlig for å følge opp blodprøvesvarene og skal ta kontakt med lege på Diagnosestasjonen ved endring/stigning i prøvene. Dersom ASAT/ALAT = 3 x normalen eller forhøyet bilirubin – skal medikamentene seponeres til prøvene har normalisert seg igjen.

Personer på forebyggende beh etter positiv Quantiferon-test Antall 2007: 6 personer har startet behandling (derav 4 utlendinger + 2 norske) Antall 2008: ● 16 personer har startet behandling ( derav 13 utlendinger + 3 norske – 2 skoleelever og en voksen fra miljøus) De som ikke ønsker behandling, blir fulgt opp over 3 år, slik som det anbefales fra FHI

Terapi for LTBI Første valg: Isoniazid daglig i 9 mndr. Isoniazid viste seg som effektiv i en metaanalyse av 11 studier med >73.000 pasienter. 6 mndr. behandling er mindre effektiv enn 9 mndr., 12 mndr. ikke signifikant mer effektiv. Problem: Pasientcompliance/ ressursbruk ved DOT Alternativ behandling: Isoniazid og Rifampicin i 3 mndr. Like effektiv som Isoniazid monoterapi Bedre compliance/lettere å gjennomføre som DOT behandling Problem: potensiell mer bivirkninger/tettere kontroll av pasienter nødvendig

Bivirkninger av forebyggende behandling Hepatotoxisitet: Økt risiko ved Hepatotoxisk medikasjon (Phenytoin) Daglig alkoholkonsum Tidl. INH intoleranse Kroniske leversykdommer Perifer nevropati Svangerskap i.v. narkotikabusus Unge kvinner fra minoritetsgrupper?? HIV-pasienter Rifampicin: Interaksjoner med mange ulike medikamenter Anaphylaktoide reaksjoner Trombopeni Kombinasjon med en del HIV medikamenter ikke mulig

Erfaringer så langt Litt startvansker i forhold til bestilling av utstyr – tatt lang tid å få prøve kit Lang tid før vi får svar på prøvene Blitt mange prøver på en gang fordi det tas både på de som allerede er under oppfølging og ny-henviste Hva med de med ”inkonklusivt”resultat? Foreløpig ikke åpnet opp for T-SPOT TB av disse Hva med de med inkonklusivt resultat – hvordan skal man tolke disse?

Positivt Et stort skritt fremover med hensyn til bedre diagnostikk av latent tuberkulose i lavendemiske land. Antall personer som har behov for vurdering og oppfølging fra spesialisthelsetjenesten vil bli bedre selektert og betydelig redusert. Foreskrivning av forebyggende behandling vil kunne bli mer målrettet og det vil på sikt kunne føre til at færre utvikler sykdom

Norske skolebarn med positiv Mantoux og negativ Quantiferontest :Anbefaling per i dag: (kilde: MSIS rapport 2006) Negativ Quantiferontest indikerer smitte med atypiske mykobekterier og det er ikke nødventig med videre oppfølging Det anbefales ikke BCG vaksine hos disse barn (sannsynligvis beskyttelse mot tb-smitte, mulige bivirkninger av BCG vaksine) Dersom Mantouxtest blir negativ etter noen år kan man tilby BCG vaksine. OBS: For tiden vurderes indikasjon for BCG vaksine etter nåværende praksis…

Kilder A.M. Dyrhol Riise, Infektionsseksjonen, Med. Avdeling, Haukeland Universitetssykehus: Diagnostikk av tuberkulose- Når er det TUB. Foredrag Landskonferanse TBC Brita Askeland Winje, Rådgiver, Divisjon for smittevern: Kan nye blodtester erstatte tuberkulinprøven for påvisning av tuberkulosesmitte. Folkehelseinstituttets smitteverndager Oslo 31. mai og 1 juni 2006 Folkehelseinstituttet Anbefalinger for bruk av Interferon-gamma Release Assays (IGRA) ved diagnostikk av tuberkulose i Norge.