Monogen diabetes - MODY Erling Tjora, PhD student Senter for diabetesgenetikk Haukeland universitetssjukehus / Universitetet i Bergen
Hva er gener? Koder i arvestoffet Arvestoff finnes i alle celler Cellekjernen ”Oppskrift” på proteiner i cellene Gener uttrykkes forskjellig i forskjellige typer celler Ca 20000 gener funnet hos mennesket
Egentlig en lang, tynn tråd med informasjon
Gener arves Far og mor gir deg hver sin halvpart Får hvert sitt ”sett” med gener fra begge foreldre To forslag til oppskrift Blandingen blir resultatet
Dominant og recessiv Dominant Recessiv Egenskapen uttrykk for arv fra en av foreldrene Eksempel: Brune øyne Recessiv Egenskapen uttrykk for arv fra begge foreldre Eksempel: Blå øyne
Genetikk og den genetiske revolusjon Genetikk – læren om gener og arvestoff Hvordan gener fungerer Hva som skjer når gener (koden) endres Den genetiske revolusjon Kartlegging av alle menneskets gener Stor optimisme! Kunne forstå sykdom ut fra genetikk
Genetikk og diabetes Ikke så enkelt som man trodde Type 1 og Type 2 diabetes Mange genvarianter virker sammen Skaper sårbarhet for diabetes Miljøfaktorer
Type 1 og 2 – arvelig sårbarhet og… Ukjent miljøfaktor starter ødeleggende prosess Type 2 Knyttet til overvekt og ugunstig metabolsk profil
Sammenheng mellom arv og miljø
Livet er ikke så enkelt som Harald Eia skal ha det til…
MODY Maturity onset diabetes in the young Èn genforandring (mutasjon) forårsaker diabetes Monogen årsak Miljø spiller lite (ikke) inn Tilstanden arves fra (syke) bærere 50 % sannsynlighet for å arve fra en av foreldrene
MODY - kjennetegn Diabetes skyldes svikt i insulinproduksjon β-celledysfunksjon Ofte debut av diabetes før 25 års alder ”Går i familien”
Nyfødtdiabetes Diabetes som oppstår før 6 måneders alder Samme arvegang som MODY Noen nyoppståtte også Skiller mellom Permanent Forbigående
Flere typer MODY Flere kjente genforandringer gir MODY Rammer forskjellige gener 11 er beskrevet til nå Forårsaker MODY 1 til 11 Noen relativt hyppige MODY 3 (HNF1α-MODY) utgjør ~2% av all diabetes Andre svært sjeldne
Hvor rammer genforandringene? Noen rammer lesing / koding av arvestoff Noen rammer enzymer som regulerer prosesser i kroppen I ca 30 % av tilfellene kjenner vi ikke genet som gir MODY MODY X Finner ”MODY-mønster” i arvegang
MODY-formene arter seg forskjellig Diabetesutvikling Snikende eller rask utvikling Alder ved debut av diabetes Grad av svikt i insulinproduksjon Behandlingsstrategi Ledsagende problemer Svikt i bukspyttkjertelens fordøyelsesfunksjon Nyresvikt
Hva er MODY X? Sannsynligvis mange forskjellige, uoppdagete MODY former Forandringer i kjente MODY gener er ukjente Ikke alle genforandringer gir sykdom Forandringer i helt andre gener
Hvordan finner man MODY X Undersøke de syke i en familie Sammenligne med de friske i samme familie Lete gjennom arvestoffet med forskjellige teknikker Hva er det de syke har, som de friske ikke har? Nål i høystakk
Diagnostikk Diagnosen MODY stilles ut fra kjennetegn Arvegang Svikt i insulinproduksjon Alder ved diabetes Type MODY bestemmes ved gentesting Hjelp av opplysninger om sykdomsforløp ”Kniv i høystakk”
Hvorfor forske på MODY? Konsekvenser for den enkelte pasient Behandling Prognose Genetisk veiledning Konsekvenser for vitenskapen Kunnskap om diabetes generelt Lyskastersykdommer Kunnskap om arv / fysiologiske prosesser
Eksempler – konsekvenser for den enkelte pasient MODY-3 Ligner på type 1 diabetes Har i starten veldig god effekt av sulfonylurea Amaryl ®, Mindiab ® med flere Kunnskap om diagnose Bedre metabolsk kontroll med ”målstyrt behandling” Kan lenge slippe å bruke sprøyter
MODY 2 Rammer regulering av fastende blodsukker ”Glukostaten” i bukspyttkjertelen settes for høyt ”Skrur seg på” for seint Mindre insulin ved faste Resultat: Høyt fastende blodsukker MODY 2 Økende blodsukker Normalt
”Glukostaten” fungerer normalt ved matinntak Normal insulinutskillelse ved høyere blodsukre Sjelden behov for behandling Sjelden komplikasjoner Sjelden forhøyet HbA1c
En historie om nyfødtdiabetes En form for permanent nyfødtdiabetes skyldes en ødelagt saltkanal i cellene Lar seg ikke lukke som den skal Tradisjonelt behandlet med insulin fra fødsel Et vanlig diabetesmedikament (Sulfonylurea) virker på samme kanal Hjelper til å lukke den
Et vellykket behandlingsforsøk
MODY og viten om diabetes generelt Sentrale gener for insulinproduserende celler Èn enkelt genforandring gir diabetes Hvorfor gir genforandringen sykdom? Hvordan virker de enkelte delene av ”fabrikken”? Hva ”skal til” for at cellene slutter å virke som de skal?
Eksempel – MODY og bukspyttkjertelen Utskillelse av hormoner til blodsukkerregulering – Endokrin funksjon Utskillelse av fordøyelsessaft til tarm – Eksokrin funksjon
Øycellene i kjertelen
Forskningsspørsmål Hvorfor bor øycellene akkurat i bukspyttkjertelen? Virker øycellene inn på fordøyelsesfunksjon (og omvendt)? Hvorfor utvikler noen diabetikere svikt i bukspyttkjertelens fordøyelssfunksjon? Hvorfor gir sykdom i fordøyelsesdelen diabetes?
MODY 8 – en lyskastersykdom Nyoppdaget MODY Oppdaget i Bergen… Svært sjelden Kjennetegn Tegn til sykdom i bukspyttkjertel fra barnealder Svikt i fordøyelsesfunksjon fra ungdomsalder Diabetes fra ung voksen alder
Hvordan kaster MODY 8 lys? Både diabetes og fordøyelsesfunksjon er påvirket Taler for innvirkning på hverandre Økt kunnskap om sykdomsmekanismer kan si noe om hvordan dette skjer Forløpet er kjent Undersøkelser ved forskjellige alderstrinn Før, under og etter funksjonene begynner å svikte
MODY 8 – kunnskap har også betydning for den enkelte pasient Nyoppdaget tilstand – mye er ukjent En sykdom er ikke sjelden for den som har den!
Løser vi ”diabetesgåten” med dette? MODY 8 - sporet ?
Oppsummering Arv og miljø – komplekst ved type 1 og type 2 diabetes MODY – Èn genforandring gir diabetes Nedarves fra syke bærere 50 % sannsynlighet hvis mor eller far er syk 11 forskjellige beskrevet til nå Kunnskap om MODY Viktig for den enkelte pasient Kan kaste lys over diabetes generelt