1 Trombolytisk behandling av akutt iskemisk hjerneslag Eivind Berge Ullevål Universitetssykehus 1. november 2001

2 Trombolytisk behandling 1958Første randomiserte kontrollerte studie (RCT) 1981Første ”moderne” RCT (Japan) 1995Første store “positive” RCT (NINDS-studien, USA) 1996Rt-PA lisens i USA og Canada, senere også Tyskland 1997Cochrane systematisk oversikt i The Lancet konkluderer med at behandlingen er lovende 2001Totalt gjennomført 17 RCTs med 5210 pasienter Behandlingen gis til <1-2% av pasienter med hjerneslag...

3 Trombolytisk behandling - Rasjonale De fleste hjerneinfarkter skyldes en trombotisk okklusjon av en cerebral arterie

4 Trombotisk okklusjonKortikalt infarkt

5 Trombolytisk behandling - Rasjonale De fleste hjerneinfarkter skyldes en trombotisk okklusjon av en cerebral arterie Trombolytiske medikamenter kan gi reperfusjon i okkluderte arterier

6 Trombolytisk behandling - Rasjonale De fleste hjerneinfarkter skyldes en trombotisk okklusjon av en cerebral arterie Trombolytiske medikamenter kan gi reperfusjon i okkluderte arterier Tidlig reperfusjon kan forhindre eller redusere omfanget av et hjerneinfarkt…...

7 Komplikasjoner ved reperfusjon Hemoragisk transformering av infarkt Vasogent ødem Frigjøring av toksiske substanser

8 Blødning i et infarkt Sekundær hjerneblødning

9 “Evidens-basert” medisin

10 Cochrane systematiske oversikter og meta-analyser Transparente og reproduserbare metoder Systematisk og omfattende søke-strategi Pre-spesifiserte effekt-mål Pre-spesifiserte subgruppe-analyser Jevnlig oppdatering

11 Trombolytisk behandling av akutt iskemisk hjerneslag

12 Trombolytisk behandling av akutt iskemisk hjerneslag Inklusjonskriterier Randomiserte-kontrollerte studier Trombolytisk behandling versus kontroll Pre-spesifiserte effekt-mål Symptomatisk intrakraniell blødning (7-10 dager) Død (3-6 måneder) Død eller avhengighet (Rankin score  3, 3-6 måneder)

13 Inkluderte studier Medikament T-PA iv Streptokinase iv Urokinase iv Pro-urokinase ia Totalt # studier # pasienter (%) 2955 (57) 1292(25) 743(14) 220(4) 5210 (100)

14 Symptomatisk intrakraniell blødning Urokinase (UK) iv Streptokinase (SK) iv Rt-PA iv Mori JTSG Haley NINDS ECASS 1 ECASS 2 Atlantis A Atlantis B Subtotalt SK iv + aspirin Pro-UK ia + heparin Totalt 3,

15 Død, 3-6 måneder Urokinase (UK) iv Streptokinase (SK) iv Rt-PA iv Mori JTSG Haley NINDS ECASS 1 ECASS 2 Atlantis A Atlantis B Subtotalt SK iv + aspirin Pro-UK ia + heparin Totalt 1,

16 Død eller avhengighet, 3-6 måneder Streptokinase (SK) iv Rt-PA iv Mori NINDS ECASS 1 ECASS 2 Atlantis A Atlantis B Subtotalt SK iv + aspirin Pro-UK ia + heparin Totalt 0.1 0,83 10

17 Absolutte behandlingseffekter (per 1000 pasienter) Intrakraniell blødning Død - 43Død eller avhengighet 0,5 5, ,461,320,82 Relativ risiko

18 Absolutte behandlingseffekter (per 1000 pasienter)

19 Faktorer som påvirker behandlingseffekt Varighet av okklusjonen Størrelsen på hjerneinfarktet Typen okklusjon (blodplater, fibrin, kolesterol; thrombose eller embolus) Sted for okklusjonen Medikament og dose Administrasjonmåte (i.v., i.a.) Adjuvant terapi (heparin, aspirin, etc.)

20 Betydningen av tid til trombolyse Fibrinolytic Therapy Trialists’ Group. Lancet 1994;343:311 Akutt hjerteinfarkt

Død, 3-6 måneder - randomisering  3 timer Streptokinase (SK) iv Rt-PA iv Haley NINDS ECASS 1 ECASS 2... Subtotalt SK iv + aspirin Totalt 1,14 10

Død eller avhengighet, 3-6 måneder - randomisering  3 timer Streptokinase (SK) iv Rt-PA iv NINDS ECASS 1 ECASS 2... Subtotalt SK iv + aspirin Totalt 0,59 10

23 Absolutte behandlingseffekter, randomisering  3 timer (per 1000 pasienter) Intrakraniell blødning Død - 125Død eller avhengighet 0,2 5, ,461,140,59 Relativ risiko

24 Absolutte behandlingseffekter, randomisering  3 timer (per 1000 pasienter)

25 Effekt i sub-grupper (Død, 3-6 måneder) Dødelighet 20% i kontrollgruppen Økende bruk av heparin og aspirin Behandling 0-3 t vs. 3-6 t Rt-PA vs. streptokinase Rt-PA lav vs. høy dose

26 Bør trombolytisk behandling innføres i klinisk praksis? Hva er den presise effekt av trombolytisk behandling? Hva er effekten i de forskjellige kategorier av pasienter? Hva er nytteverdien/”utility”? Hva er kostnads-effektiviteten ved trombolytisk behandling?

27 Behandlingens nytteverdi/”utility” Trombolytisk behandling gir en betydelig reduksjon i antallet pasienter som er avhengige av hjelp “Prisen” for dette resultatet er en økning i antallet døde pasienter Er verdien av behandlingsgevinsten større enn den skade behandlingen forårsaker? På populasjonsnivå? For den enkelte pasient?

28 Konklusjon Trombolytisk behandling er lovende Behandlingen bør sannsynligvis tilbys utvalgte pasienter... Mer forskning er nødvendig!

29 ‘The great tragedy of science - the slaying of a beautiful hypothesis by an ugly fact’ Thomas Huxley. ‘Biogenesis and Abiogenesis’. In: Collected Essays (1893-4)

30 Kostnads-effektivitet ved trombolytisk behandling S.C. Fagan et al. Neurology 1998;50:883 P. Sandercock et al. Health Techn Assessment 2001 (‘submitted’)