Cannabis – Stadig noe å lære om virkninger Jørg Mørland Professor dr med Folkehelseinstitutet og Universitetet i Oslo Ut av tåka – 2016 Kristiansand

HISTORIKK Cannabis fra hamp rundt Himalaya ca 5000 år tilbake Bruk/misbruk i Kina og India ca – 5000 Herodot ( ca 485-ca 425 f.Kr) om skyternes (nomadefolk ved Aralsjøen) bruk av hasj: –”De ble glade og opprømte på samme måte som hellenerne ble det av vin”

Cannabis er gammelt, men mye er nytt Disposisjon Produkter og bruk THC i kroppen (farmakokinetikk) Virkningsmekanismer Virkninger – enkeltinntak Virkninger – jevnlige, gjentatte inntak Cannabis som legemiddel

Naturlige cannabisprodukter >50 forskjellige cannabinoider Viktigste psykoaktive cannabinoid er tetrahydrocannabinol (THC) Et annet cannabinoid som har fått mye interesse er cannabidiol (CBD) THC og CBD har til dels motsatt rettede virkninger THC og omdanningsprodukter kan påvises med hurtigmetoder i blod og urin, men må mengdebestemmes med spesialmetoder

Cannabispreparater Marihuana (tørkede toppskudd) Sinsemilla (frøløse blomster fra hun- planten) Hasjisj (hasj) (tørket cannabis harpiks) Hasjolje (konsentrert destillat av hasj)

Cannabispreparater (2003) THCCBD Cannabidiol CBC Cannabicromen CBN Cannabinol Marihua na Sinsemill a Hasj Hasjolje

Cannabispreparater (2015) De gamle traverne (hasj og marihuana) er der fortsatt med noe økende THC innhold, men: «Skunk»-varianter med opptil 30-50% THC Hasj med opptil 60 % THC Men titrerer brukeren ??

THC-konsentrasjon i norske blodprøver (økn også etter 2010)

THC i ny drakt (USA) E-sigaretter med THC-innhold Sukkertøy, «kjærlighet på pinne», «godteri», sjokolade Peanøttsmør, smør Brus Kaker Pizza-saus Vin NB: Inntak gjennom munnen gir større dannelse av et aktivt omdannelsesprodukt enn etter røyking

Syntetiske cannabinoider Virker som THC, kanskje noe kraftigere Har en kjemisk struktur forskjellig fra THC Minst 8 forskjellige kjemiske familier (JWH, AM, CP, HU, RCS, mfl – det kommer stadig nye varianter Hensikten er ikke å rammes av narkotikalovgivningen, hovedgrunnen bak markedsføringen Oftest med sterkere virkning enn THC Plantemateriale strødd eller sprayet med syntetisk cannabinoid = Spice, herbal highs, legal highs Antakelig økende bruk, men ikke sikre tall Påvises ikke med vanlige hurtigmetoder for cannabispåvisning i blod og urin, må benytte spesialmetoder

Antall brukere av cannabis i Norge (16-64 år) Noen gangSiste årSiste måned %4,6 % ,2 %5.0 % %4.2 %1.7 %

Påvirket kjøring i Norge

2009 -> 2015 THC-forekomst i prøver fra påvirkede førere: økt 1.5 ganger Politi og tollbeslag: noenlunde tilsvarende økning Veikant-forsknings-undersøkelser: –2008/2009. ca. 1.5 % av bilførere har påvisbart THC (mot 0.3% med alkohol) –2016/2017: ?

Hva skjer med THC i kroppen? Neppe noe nytt, men noe er nyoppdaget

Hvor lenge har vi ”påvirkende” konsentrasjoner i blodet Etter sporadisk røyking: –24 timer (+/- 20 timer) Etter siste røyk hos storbrukere(røyker hver dag): –Opptil en uke – 12 dager (betydning for kognitiv prestasjon to uker etter røykeslutt) Påvirkede >= påvirkning som ved 0.2 promille alkohol i blodet (0.004 uM, 1.3 nanogram per milliliter)

Hvor lenge kan et cannabisinntak påvises? I en blodprøve (som THC): –Sporadisk bruker: inntil døgn –Storbruker: inntil 30 døgn I en urinprøve (som THC-syre (uvirksom)): –Sporadisk bruker: inntil døgn –Storbruker: inntil 3 måneder

THC-lagring Bakgrunn for ny-oppdagede langvarige THC forekomster i blodet hos storbrukere: –Lagring i fettvev og hjerne med langsom utskillelse Storrøykere økte THC-konsentrasjonen i blodet med opptil 40% etter en 30 minutters treningsøkt, tilbake til utgangsnivå etter 2 – 4 timer (Wong et al. 2013) Nivået av fri fettsyrer i blodet økte ca 3 ganger etter samme treningsøkt

Virkningsmekanismer for THC Endring av reguleringssystemer i hjernen

Hjernen Ca 100 milliarder hjerneceller (nevroner) I gjennomsnitt har hvert nevron forbindelse med 1000 – andre nevroner i spesielle kontaktområder (synapser). Ved hjelp av signalmolekyler som virker på mottakere (reseptorer) i kontaktnevronene Det foregår betydelig kommunikasjon mellom nevronene i hvile, og denne øker i forskjellige områder feks. ved innkomne sanseinntrykk, tenkeprosesser, emosjoner og atferdsendring.

Kommunikasjon mellom nevroner i synapsene

Hvordan fungerer hjernen ? Hvordan kommuniserer hjerneceller?

Hvordan virker rusmidlene i hjernen ? Alle rusmidler har til felles at de påvirker kommunikasjonen mellom hjerneceller Endrer mengden signalmolekyl Virker som signalmolekyl Blokkere reseptor THC påvirker også kommunikasjonen, men på en komplisert måte, som man først har begynt å forstå i de senere år.

Det endocannabinoide system Regulerer lokale prosesser i hjernen

Hvilke prosesser er gjenstand for endocannabinoid regulering Kognitive prosesser, inkl hukommelse og læring Oppfattelse av sensoriske inntrykk som smerte mm Koordinering av motorikk Emosjoner(angst) Kontroll av hormonutskillelse

THC-virkninger i hjernen De endogene cannabinoidene (EC)kontrollerer aktiviteten i tallrike synapser i hele hjernen tilpasset ”lokale behov” THC kan samvirke noen EC(anandamid) og motvirke andre EC (2- AG, arakidonsyre glyserol), men ikke alltid Dette åpner for et spektrum av virkninger via nevrotransmittere som kontrolleres på denne måten. THC virker i hele hjernen på likt i motsetning til EC De syntetiske cannabinoidene virker sterkere enn THC CBD kan øke nivået av EC Et komplisert, uoversiktlig og til dels ukjent virkningsbilde som med vår viten per i dag overgår alle andre rusmidler i kompleksitet

Virkninger Enkeltinntak –Rus –Kognitive reduksjoner –«Psykose» – psykotomimetiske symptomer –Vold –Ulykker Gjentatt bruk –Stadige rusvirkninger –Utvikling av avhengighet –Varige kognitive reduksjoner –Økt psykoserisiko –Virkninger utenfor hjernen

Atferdsendring under rusmiddelpåvirkning Endrede sanseinntrykk ( først ved sterk påvirkning) Emosjoner (endres allerede ved lett påvirkning) Kognitive prosesser ( endres gradvis allerede fra lett påvirkning, feilmonitorering/kontroll og hukommelse er spesielt følsomme) Interne atferds regulerende systemer (endres ved moderat påvirkning) –Viktige her er dopaminerge nevroner i midthjernen

”Automatiske”atferdsregulerende hjerneområder Ventrale tegmentale område (VTA) Substantia nigra pars compacta Via forbindelser fra disse områdene til en rekke andre områder i hjernen dannes det en rekke nettverk

Amygdala Nucleus accumbens Hippocampus Frontal cortex Prefrontal cortex Av betydning for: Valg Impulsivitet Feilkontroll Hukommelse Innlæring Angst Belønning (liking) Motivasjon Betydning Forventning (placebo) Integrering av emosjoner, kognitive funksjoner og adferd; bl.a. ved ”naturlige stimuli” (wanting) Det mesolimbiske striocorticale system VTA

Acute effects of drugs of abuse Alcohol, cannabis, opioids, stimulants, nicotine, hallucinogens, PCP Sleep Sedation Ataxia Antianxiety effects Analgesia Autonomic nerve system effects Hyperthermia Various brain systems Mesolimbic- cortical dopaminergic systems with connections Drug specific effects Common effects

Reward(value) (Motivation) ”Liking”?(via DA +?) Salience Motivation ”Wanting” NAc- neuron MOR DA Ethanol NDMA-R ENK CBR GABA GABA-R Opioids Opioids Cannabis Ethanol 5HT 3 R Amphetamin Ecstasy Cocaine DA-R GABA-R GABA Akutte effekter av rusmidler Økning av dopaminerg transmisjon

Rusvirkninger Opplevelse av viktighet/betydning, belønning og hevet stemningsleie –Skjer under rus for alle rusmidler som er undersøkt så langt, også cannabis –Er relatert til THC-konsentrasjonen i hjernen og hvor hurtig denne stiger –Er forventningsrelatert (placebo og i lave konsentrasjoner) –Virkningene er formidlet via VTA/SNpc særlig via deres forbindelser til nucleus accumbens Kritikkløshet, nedsatt feilkontroll og konsentrasjon, økt impulsivitet –Skjer under rus for alle rusmidler som er undersøkt så langt, også cannabis –Inntrer fra lave konsentrasjoner –Omfatter både forebyggende feilkontroll og korrigerende feilkontroll –Disse virkningene synes alle delvis å kunne være relatert til økt dopaminerg transmisjon i deler av PFC og gyrus singuli

Virkninger Enkeltinntak –Rus –Kognitive reduksjoner –«Psykose» –Vold –Ulykker Gjentatt bruk –Stadige rusvirkninger –Utvikling av avhengighet –Varige kognitive reduksjoner –Økt psykoserisiko –Virkninger utenfor hjernen

Fig. 3. Distributions of observations showing “impairment” and “no impairment” as a function of serum THC in each performance task (*p <.05).

Figure 2 Comparison of survival functions for delta-9-tetrahydrocannabinol (THC) (in serum) and alcohol (in whole blood) and establishment of points of equal impairment.

Kreativitet

Virkninger Enkeltinntak –Rus –Kognitive reduksjoner –«Psykose»-psykotomimetiske symptomer –Vold –Ulykker Gjentatt bruk –Stadige rusvirkninger –Utvikling av avhengighet –Varige kognitive reduksjoner –Økt psykoserisiko –Virkninger utenfor hjernen

D’Souza et al (2004) Neuropsychopharmacology 22 friske personer, cannabiserfaring, ikke diagnostisert med ”cannabis abuse disorder” ”Behandling” på 3 separate testdager med placebo, 2,5 mg THC eller 5 mg THC intravenøst, infundert i løpet av 2 minutter De intravenøse dosene skulle tilsvare røyking av mg THC i sigaretter mht høyeste blodkonsentrasjon

Fig. 1 Δ9-THC induces transient psychotomimetic effects in healthy individuals. Effects of Δ9-THC on the seven-item positive symptom subscale of the Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS) (left panel) and the clinician rated subscale of the clinician administered dissociative symptoms scale (CADSS) (right panel). The PANSS is used to measure the symptoms associated with schizophrenia. Scores for each item range from 0 (absent) to 7 (extremely). The range of scores on the PANSS positive subscale is 0–49. The CADSS is used to measure perceptual alterations. Scores for each item range from 0 (absent) to 4 (extremely). The range of scores on the CADSS clinician-rated subscale is 0–32. Green circles placebo (vehicle); blue squares 2.5 mg Δ9-THC; red triangle 5 mg Δ9-THC D C D'Souza et al.Cannabis and psychosis/schizophrenia: human studies, Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci, Epub ahead of print of print

Er cannabis hallucinogent? Mange cannbisbrukere har rapportert om kortvarige psykoselignende forvirringstilstander under cannabisrus Men det skjer relativt sjelden Mekanismene for disse kortvarige virkningene er ikke klarlagt

Bhattacharyya et al (2010) Neuropsychopharmacology 15 friske menn, cannabiserfaring (< 15 ggr), ikke tidligere psykisk lidelse eller avhengighetsdiagnose Sammenlignet virkningen av placebo,THC (10 mg) og CBD (600 mg) gitt i gelatinkapsler Så hvordan placebo og CBD (5 mg) gitt intravenøst påvirket effekten av THC (1,25 mg) gitt intravenøst umiddelbart etterpå

Konklusjoner: eksperimentelle studier THC inntatt i doser som svarer til ”vanlig” cannabisrøyking kan medføre kortvarige psykotiske symptomer under cannabisrusen Denne effekten synes å være doseavhengig mht effektstørrelse Effekten synes delvis å kunne motvirkes av CBD Syntetiske cannabinoider, økt psykoserisiko(?) Representerer en hver røyking av cannabis en forbigående, meget lett psykotisk tilstand?

Virkninger Enkeltinntak –Rus –Kognitive reduksjoner –«Psykose» –Vold –Ulykker Gjentatt bruk –Hyppige rusvirkninger –Utvikling av avhengighet –Varige kognitive reduksjoner –Økt psykoserisiko –Virkninger utenfor hjernen

Amygdala Nucleus accumbens Hippocampus Frontal cortex Prefrontal cortex Av betydning for: Valg Impulsivitet Feilkontroll Hukommelse Innlæring Angst Belønning (liking) Motivasjon Betydning Forventning (placebo) Integrering av emosjoner, kognitive funksjoner og adferd; bl.a. ved ”naturlige stimuli” (wanting) Det mesolimbiske striocorticale system VTA

Sentrale atferds regulerende systemer Aktiveres av positive, hemmes av negative og farlige hendelser Registrerer hendelser som kan være viktige Bidrar til at vi finner ut mer om årsakene til slike hendelser, tar lærdom og eventuelt endrer atferden hvis det er hensiktsmessig for oss Systemene er innstilt på «læring»

Sentrale atferds regulerende systemer Utviklingsmessig sett : svært gamle Hjelper til å styre mennesker og dyrs tilværelse mht å oppnå belønning, unngå ubehag og ta vare på viktig og nyttig informasjon Viktige for at vi oppnår våre mål Essensielle for å overleve som individ og art

Ved gjentatt, hyppig bruk av cannabis: endring av de atferds regulerende områdene i hjernen Øker vår opplevelse av belønning og betydning knyttet til cannabis og «settingen» rundt cannabisinntaket Svekker cannabis’ evne til å gi gledes følelse, men dette kan kompenseres ved å øke dosen Gjentatt hyppig bruk av cannabis i store doser er det som skaper endringene i hjernen, som «læres» til å oppfatte cannabisbruk som positivt og viktig. Dette skjer i varierende grad hos forskjellige individer –Sårbarhet –Tidligere livshendelser –Arvelige faktorer –Sosiale forhold Endringene kan være langvarige, er ofte en følge av at nevronene i de atferds regulerende områdene har fått endret struktur og funksjon( pga endret genetisk uttrykk), men endringene er ikke nødvendigvis livsvarige

«Substance related and addictive disorders (DSM 5)» Tilbakevendende bruk i større mengder eller lengre perioder enn tilsiktet Tilbakevendende bruk i situasjoner hvor bruken er farlig/skadelig Fortsatt bruk tross vedvarende eller tilbakevendende bruksrelaterte sosiale eller mellommenneskelige problemer Utvikling av trang/sug etter rusmidlet Abstinenssymptomer ved redusert bruk Toleranseutvikling Tilbakevendende bruk går ut over forventninger og oppgaver Vedvarende vansker med å redusere bruken eller avslutte den tross ønske om det Bruk av mye ressurser(tid/penger)for å skaffe stoffet Bruken fortrenger andre goder og aktiviteter Bruk på tross av fysiske og/eller psykiske skadevirkninger Vurdering: 2-3: «Mild»; 4-5: «Moderat»; 6+: «Alvorlig» - Ingen skarp definisjon av avhengighet, men 6+ omtales som det.

Daglig cannabisbruk kan lede til 6+ i DSM 5 For eksempel toleranseøkning (med færre målbare cannabisreseptorer i hjernen) For eksempel abstinensreaksjoner (dysfori, irritabilitet, søvnvansker, nedsatt matlyst) kan debutere sent (kfr langsom THC eliminasjon) Og de fleste andre av de 11 punktene på DSM 5 -listen

Hvor ofte leder jevnlig cannabisbruk til «avhengighet»? Ca.17 % av de som starter cannabisbruk som tenåringer risikerer å utvikle avhengighet Røykes det daglig øker risikoen til 25 – 50 % Senere start av cannabisbruken gir lavere risiko for avhengighetsutvikling

Virkninger Enkeltinntak –Rus –Kognitive reduksjoner –«Psykose» –Vold –Ulykker Gjentatt bruk –Stadige rusvirkninger –Utvikling av avhengighet –Varige kognitive reduksjoner –Økt psykoserisiko –Virkninger utenfor hjernen

Langvarig bruk og langvarig kognitiv reduksjon ( ) Tverrsnittstudier har vist svekkelse av hukommelse og oppmerksomhet som varte lenge etter siste cannabisinntak Longitudinelle studier( Flere bl.a. Dunedin NZ) fulgt individer fra barndom til voksen alder: –Kognitiv reduksjon (svarende til 6 IQ-poeng hos de som røykte mest) –Effekten var kraftigst ved tidlig start og jevnlig bruk av store doser –Effekten kunne vedvare > 1 år etter avsluttet bruk Tidlig cannabisrøyking gir reduserte nerveforbindelser og andre strukturelle endringer i hjernen (hippocampus og amygdala) i «rene» grupper av storrøykere (Men få/ingen longitudinelle studier)

Virkninger Enkeltinntak –Rus –Kognitive reduksjoner –Psykose –Vold –Ulykker Gjentatt bruk –Stadige rusvirkninger –Utvikling av avhengighet –Varige kognitive reduksjoner –Økt psykoserisiko –Virkninger utenfor hjernen

Cannabispsykose? Begrepet er i alt vesentlig basert på noe eldre kasuistikker med relativt små pasientmaterialer Inntreffer hos psykisk friske personer som har brukt store mengder cannabis frem til tidspunktet psykosen inntreffer Symptomene skal vare > 48 t etter siste inntak og så forsvinne i løpet av dager til uker etter at cannabisbruken avsluttes Senere psykotiske utbrudd hos de samme personene inntreffer bare etter nye inntak av tilstrekkelige mengder cannabis Et noe usikkert begrep, kan det være utløsning av psykose hos predisponerte? Hvis varighet over 4 uker/6 måneder anses tilstanden som utløst psykose.

Kan cannabisbruk utløse psykose? Alder ved første gangs innleggelse for psykose sml med pasienter som ikke hadde brukt rusmidler: –Large et al. (2011) Alkohol years Cannabis y Rusmidler y –Di Forti et al. (2014) Cannabis-3.2 y Cannabis<15y-4.4 y «Skunk» daily-6.2 y

Forest plot showing adjusted odds ratios and 95% CI for any psychosis outcome according to ever use of cannabis in individual studies Exposure was ever use of cannabis in all studies except for the NPMS, in which the measure was ever use over the past 1 year only. *Additional data were provided by investigators in these studies.[31] and [34] †Results were unaltered when the 4% of cases with simplex schizophrenia were omitted.[31][34] Lancet, vol 370, 2007 Theresa HM Moore MSca, Dr Stanley Zammit PhDa, Anne Lingford-Hughes PhDa, Thomas RE Barnes DScd, Peter B Jones PhDe, Margaret Burke MScb and Glyn Lewis PhDaa a deba

Cannabisbruk og psykosesypmtomer Oppsummering –Under rus, kortvarig noe avhengig av THC/CBD ratio –Cannabispsykoser etter intens bruk i uker(?), går tilbake i løpet av dager/uker –Mulighet for å indusere varig psykose ? –Cannabisbruk i ungdommen og økt risiko for schizofreni/psykose senere i livet

Cannabisprodukter som medisin? Cannabis er uegnet(mange stoffer, varierende sammensetning, ukjente virkninger) I kontrollerte forsøk med THC/CBD o.l.: –Smerter/spasmer bl.a.hos MS-pasienter –Smerter, særlig neuropatiske –Kvalme ved cellegift behandling –Vektøkning hos AIDS-pasienter –(Grønn stær) Dokumentert effekt vs placebo i flere studier ved disse tilstandene, men bedre enn andre medikamenter? Bivirkninger: Svimmelhet, desorientering, forvirring, hallusinasjoner Endocannabinoid forskningen kan lede til nye viktige legemidler

Takk for oppmerksomheten !