Institutt for Kreftforskning - Radiumhospitalet, Fraksjonering Dag Rune Olsen Institutt for Kreftforskning - Radiumhospitalet, Universitetet i Oslo

Fraksjonering Den franske og den tyske ‘skole’ hadde ulike tilnærming til hvor stor stråledose som skulle gis per behandling. Eksperimenter viste at ved å dele behandlingen opp i flere, mindre doser kunne en større total dose gis for samme grad av effekt mot testikler hos sau.

Fraksjonering Strandqvist var av de aller første som forsøkte å kvantifisere den doseøkning som måtte til for å oppnå samme effekt ved behandlinger som strekte seg over lengre tid.

Fraksjoneringsregimer Konvensjonell fraksjonering: en behandl. pr. dag á 2.0 Gy, 5 dager pr. uke Hyperfraksjonering: doser pr. fraksjon mindre enn 2.0 Gy pr. fraksjon; ellers om over. Hypofraksjonering: doser pr. fraksjon større enn 2.0 Gy pr. fraksjon; ellers om over. Akselerert fraksjoning: Flere behandl. pr. dag; kortere tot. behandl. tid.

Fraksjoneringsregimer Noen kombinasjonsregimer: Hyperfraksjonert, akselerert behandling: kombinasjon av ’finere’ fraksjonering og kortere total behandlingstid. CHART: ’contineous hyperfractionated accelerated radiotherapy’; 3 fraksjoner pr. dag, hver med en dose lavere enn 2.0 Gy. Concomitant boost: hypofraksjonert bestråling av GTV, konvensjonell fraksjonering mot CTV. ...

Fraksjonering Kliniske studier har vist at ved å dele opp en gitt dose i flere fraksjoner vil frekvensen av sene effekter avta.

Fraksjonering LQ-formelen beskriver celleoverlevelse etter en enkelt akutt bestråling: SF=e-(a*d+b*d2) Klinisk stråleterapi gis derimot fraksjonert; d.v.s. oftest som en behandling pr. dag á 2 Gy, 5 dager i uken. a-kill b-kill

Fraksjonering Dersom det gis til- strekkelig tid mellom hver fraksjon vil: subletale (ikke dødelige) skader repareres celleoverlevelseskurven ‘repeterer seg selv’

Fraksjoneringsfølsomhet Ved lav a/b: Fraksjonering øker celleoverlevelse betydelig Ved høy a/b: Fraksjonering øker celleoverlevelse i mindre grad a/b=10 a/b=2-3 SF=e-(a*d+b*d2)

Fraksjoneringsfølsomhet Typisk a/b-verdier for tumorvev er ca. 10 Gy.

Fraksjoneringsfølsomhet Typisk a/b-verdier for sentreagerende vev er ca. 3 Gy.

Fraksjoneringsfølsomhet Typisk a/b-verdier for akuttreagerende vev er ca. 10 Gy; altså det samme som tumorvev.

Fraksjoneringsfølsomhet Typisk a/b-verdier for tumorvev er ca. 10 Gy. Typisk a/b-verdier for akuttreagerende vev er ca. 10 Gy; altså det samme som tumorvev. Typisk a/b-verdier for sentreagerende vev er ca. 3 Gy.

Fraksjoneringsfølsomhet Akutte effekter og tumoreffekt er mindre ‘fraksjonerings-følsom’ enn sent-reagerende normalvev Gjennom fraksjonering kan terapeutisk ratio bedres a/b=2-3 Effect per unit dose a/b=10 M. Saunders et al, Lancet Oncology, 2001

Fraksjoneringsregimer Hyper-fraksjonering gir en bedre terapeutisk ratio, og tillater dermed dose-eskalering. tumorkontroll senbivirkninger EORTC hyperfraksjoneringsstudie for pharynx-cancer. Samme grad av seneffekter skal dermed oppnås, mens grad av tumorkontroll forventes økt sammenlignet med konvensjonelle regimer.

Fraksjoneringsregimer CHART hos NSCLC- pasienter 1.5 Gy x 3 pr. dag D=54 Gy Tot. behandlingstid = 12 dager 563 pts. NSCLC ...

Fraksjoneringsregimer Overlevelse etter CHART hos NSCLC- pasienter synes høyere enn ved konvensjonelt fraksjonert stråleterapi M. Saunders et al, Lancet , 1997

Fraksjoneringsregimer M. Saunders et al, Lancet , 1997

Fraksjoneringsregimer Som forventet er det en økt akutt-respons hos CHART-pasienter sammenlignet med konvensjonelt fraksjonert behandling M. Saunders et al, Lancet , 1997

Fraksjoneringsregimer CAIR hos H&N- pasienter 2.0 Gy x 1 pr. dag 7 behandlinger pr. uke D=66 Gy 100 pts. med H&N-cancer ...

Fraksjoneringsregimer 3-års ’follow-up’ viser bedre lokal tumorkontroll hos pts. som er behandlet i h.h.t. CAIR enn konvensjonelt bestrålte pts. K. Skladowski et al, Radiother. Oncol. , 2000

Fraksjoneringsregimer Akutt mukosa-reaksjon viser seg å være forhøyet ved CAIR; dette er forenlig med fraksjonerings-teori K. Skladowski et al, Radiother. Oncol. , 2000

Fraksjoneringsregimer CAIR-pts. viste forhøyet grad av begynnende nekrose; dose pr. fraksjon ble dermed redusert til 1.8 Gy. OBS ! Små tall. K. Skladowski et al, Radiother. Oncol. , 2000

Fraksjoneringsregimer ART hos H&N- pasienter 1.8 Gy x 2 pr. dag 5 behandlinger pr. uke D=59.4 Gy 350 pts. med H&N-cancer ...

Fraksjoneringsregimer ART-pts. viste ikke statistisk signifikant forhøyet overlevelse, eller lokal tumorkontroll M.G. Poulsen et al, Radiother. Oncol. , 2001

Fraksjoneringsregimer Med unntak av seneffekt i mukosa, viste alle ART-pts. lavere senskade-frekvens enn konvensjonelt behandlede pts. M.G. Poulsen et al, Radiother. Oncol. , 2001

Fraksjoneringsregimer For blære-cancere er det ikke påvist behov for økt dose ved lengre behandlings-tider for T1 & T2-tumors; for T3 tumores derimot synes det å være en effekt av prolifersasjon. Akselerert behandling synes ikke aktuelt for T1/T2-tumores.

Fraksjoneringsregimer Økt total behandlingstid fordrer høyere totaldose grunnet tumor-proliferasjon under behandling. Inntil 0.5-0.6 Gy pr. fraksjon benyttes til å kompensere for nytilkomne celler siden forrige fraksjon ved H&N-cancer.

Fraksjoneringsregimer Ved hode/hals-kreft synes det ikke å være stadieavhengig hvorvidt tumor proliferasjon påvirker behandlingseffekt

Fraksjonering - workshop Dag Rune Olsen Institutt for Kreftforskning - Radiumhospitalet, Universitetet i Oslo

Design av fraksjoneringsregimer Dose-responskurven kan karakteriseres ved: TD50% og g=DRespons (%)/DDose(%) 100% Respons 50% Dose TD50%(v)

Design av fraksjoneringsregimer Stigetallet for dose-responskurven varierer , g, betydelig mellom ulike tumortyper g=0.5-1.7 for H&N, med unntak av larynx

Design av fraksjoneringsregimer Stigetallet for dose-respons-kurven , g, for normalvev kan både være lavere og høyere enn for tumorvev, avhengig av hvilket normalvev som omtales

Design av fraksjoneringsregimer Huskeliste: Bestem hvilket “end-pint” som man skal optimalisere m.h.p. Gjennomfør beregning med a/b=3 og 10 for h.h.v. sentreagerende normalvev og tumor. Gjennomfør deretter samme beregning med a/b varierende fra 1-4 og 7-13 for h.h.v. sentreagerende normalvev og tumor (analyse av robusthet) Gjennomfør deretter beregning over forventet endring i respons (%) med ulike verdier av g. Design studiens størrelse med hensyn på forventet endring i respons.

Design av fraksjoneringsregimer Celle- overlevelse: SF=e-(a*d+b*d2)*n Klinisk effekt: TE=(a/b+d)*D BED=[1+d/(a/b)]*D

Design av fraksjoneringsregimer Målsetning: Økt lokal tumorkontroll ved å endre et stråleterapiregime ved H&N-cancer fra Fra: 2 Gy x 35, 5 behandlinger pr. uke over 7 uker Til: 1.2 Gy x N, 5 behandlinger pr. uke over T uker og med totaldose D Hvilken totaldose skal benyttes uten at også frekvensen av senbivirkninger økes ?

Design av fraksjoneringsregimer TE=(a/b+d)*D Normalvev, sen: TE=(3+2)*70=? ?=(3+1.2)*D D=?

Design av fraksjoneringsregimer TE=(a/b+d)*D Normalvev, sen: TE=(3+2)*70=350 350=(3+1.2)*D D=83.3Gy D=1,2Gy *69=82.2 Gy

Design av fraksjoneringsregimer TE=(a/b+d)*D Tumorrespons: TE=(10+1,2)*82.2=? ?=(10+2)*Ds Ds =?

Design av fraksjoneringsregimer TE=(a/b+d)*D Tumorrespons: TE=(10+1,2)*82.2=931 931=(10+2)*Ds Ds =77.6 Gy

Design av fraksjoneringsregimer g=DRespons (%)/DDose(%) Tumorrespons: DRespons (%)=DDose(%)* g g = 0.5: DRespons (%)=? g = 1.7: DRespons (%)=?

Design av fraksjoneringsregimer g=DRespons (%)/DDose(%) Tumorrespons: DRespons (%)=DDose(%)* g DRespons (%)=(76.6-70)/70* g g = 0.5: DRespons (%)=4.7% g = 1.7: DRespons (%)=16.5%

Design av fraksjoneringsregimer Standard fractionation at 2 Gy/fraction/day, 5 days/week, to 70 Gy/35 fractions/7 weeks vs Hyperfractionation at 1.2 Gy/fraction, twice daily, 6 hours apart, 5 days/week to 81.6 Gy/68 fractions/7 weeks. K.K. Fu et al. Int J Radiat. Oncol.Biol.Phys 48, 2000

Design av fraksjoneringsregimer Frequency of Grade 3 or worse late effects at various times after treatment start . K.K. Fu et al. Int J Radiat. Oncol.Biol.Phys 48, 2000

Design av fraksjoneringsregimer Økning i LC på ca. 8% er forenelig med a/b=10 og g=0.9. D Resp. = 8% K.K. Fu et al. Int J Radiat. Oncol.Biol.Phys 48, 2000

Design av fraksjoneringsregimer Effekt av endret total behandlingstid: BEDeff=BED-K*(T-Td) H&N Bryst Prost. Senbiv. K [Gy/døgn] 0.9 0.3 0.1 0 Td [døgn] 28 ? ? ?