Bark Marg

Noen særtrekk ved nyrefunksjonen Transport i to dimensjoner: Væskestrøm langs nefronet Transcellulær transport mellom nefron og blod og mellom forskjellige deler av nefronet Graden av transcellulær transport til/fra blod kan avhenge av filtratets strømningshastighet Bark Marg Motstrømsutveksling: *I Vasa recta *I Henles sløyfe *Mellom samlerør og Henles sløyfe Utvekslingens effektivitet kan avhenge av strømnings- hastighet for blod/filtrat Vasa recta Henles sløyfe Samlerør

ca. 85% Cortikalt nefron ca. 15% Juxtamedullært nefron

Utskiller renin ved volumreguleringen Utskiller vasoaktive substanser ved auto-reguleringen (prostaglandiner, katekolaminer, adenosin, kininer)?

Starling-balansen A V Pi πi Pi πi Po πo Po πo Netto filtrasjonstrykk: Pi + πo - (Po + πi) Def: Positiv: De krefter som presser(eller trekker) væske ut Filtrert mengde: Kf x netto filtrasjonstrykk = areal x permeabilitet x netto filtrasjonstrykk

pi pi πi πi pi πi πi πi pi A ”Vanlig ” kapillær V pi + = + = Lymfe po po πo πo Lymfe Glomerulus Afferent arteriole Efferent arteriole pi pi pi πi πi pi Glomerulus + Seriekoblet portåresystem po Peritubulære kapillærer Proksimale tubulus πi

Filtrasjon A V ”Vanlig” kapillær Glomerulus Aff Eff 55+0 -(22+15) = 18 17 55 55 πi 25 25 22 32 po 1 1 15 πo 0 0 55+0 -(22+15) = 18 55+0 -(32+15) = 8 37+0 -(1+25) = 11 Filtrasjon 17+0 -(1+25) = -9 Reabsorpsjon 60 60 11-9 = 2 lymfe 50 50 Filtrasjon 40 40 Trykk (mmHg) 30 30 20 20 + 10 10 A V Aff Eff

Bowmans kapsel Protein Endotel Basalmembran Podocytter Neg. Ladn. På Heparan sulfat proteoglycaner Podocytter Bowmans kapsel

Autoregulering av Renal Plasma Flow (RPF) og Glomerulær FiltrasjonsRate (GFR) For å motvirke effekten av hydrostatiske trykkendringer (som ikke skyldes volumendringer) Hensikt: Ha kontroll med Na+-mengden som presenteres for reabsorpsjon i de proximale tubuli 600 mL/min Autoreguleringen er ikke perfekt. Avviket kompenseres ved den glomerulotubulære balanse: Na+-opptaket tilpasses tilbudet 400 200 40 80 120 160 200 mAP (mmHg)

{ { } 4.1. GLOMERULOTUBULÆR BALANSE OG AUTOREGULERING AV RENAL PLASMA FLOW (RPF) OG GLOMERULÆR FILTRASJONSRATE (GFR) Afferent arteriole Juxta- glomerulære celler Myogen mekanisme Glatt muskulatur Strekk Vasokonstriksjon Distale tubulus Na+ Volum Macula densa Ytre forstyrrelse Vasoaktive substanser Vasoaktive substanser mAP RPF Moderate hydrostatiske trykkendringer { Glomerulus GFR Podocytter Mesangialceller Permeabilitet Filtrasjonsareal Tubulo- glomerulær feedback Glomerulotubulære balanse Proksimale tubulus Na+ Volum { Peritubulære kapillærer Pr } Na+ H2O reabsorpsjon

Kontraksjon Diffusjonsareal Kontraksjon Permeabilitet Overflatestrukturene er negativt ladet. Negative partikler (proteiner etc.) vil derfor filtreres mindre enn nøytrale og positive partikler Podocyter m/ Kontraksjon Permeabilitet

Utskiller renin ved volumreguleringen Utskiller vasoaktive substanser ved auto-reguleringen (prostaglandiner, katekolaminer, adenosin, kininer)?

Clearance Mengde = 10 g 10 g = 10 L (volum) Konsentrasjon = 1 g/L Ukjent volum Fullstendig blandet Brukes eller produseres ikke i volumet Prosess som delvis renser væskestrømmen for partikler Hvor effektiv er prosessen? Steady state væskestrøm: mL/min Konsentrasjon: mg/mL Mengde: mg/min = mL min :Clearance Def: Clearance: Den væskestrøm hvorfra partikkelen blir fjernet fullstendig Dette er vanligvis en virtuell (ikke-eksisterende) væskestrøm. Unntak: I nyrene er GFR/inulinclearance og RPF/PAH-clearance reelle

Inulin Inulin-clearance = cu.Inulinx V cp.Inulin = GFR Afferent: 600 ml/min Efferent: 475 ml/min Inulin Veneblod: 599-585 ml/min Filtrat: 125 ml/min Inulin-clearance = cu.Inulinx V cp.Inulin = GFR Gjelder ved alle konsentrasjoner Urin: 1-15ml/min

PAH Tm.PAH PAH-clearance = cu.PAH x V cp.PAH = RPF Gjelder bare når 600 ml/min 475 ml/min PAH 599-585 ml/min 125 ml/min Tm.PAH PAH-clearance = cu.PAH x V cp.PAH = RPF Gjelder bare når Tm.PAH ikke er mettet 1-15 ml/min

∞ Mengde PAH som utskilles i urin (mg/min): PAH 6 mg/dL PAH Cu.PAH x V = cp.PAH x GFR + Tm.PAH /cp.PAH 600 =RPF = Cu.PAH x V cp.PAH x GFR + Tm.PAH cp.PAH PAH-clear. = Inulin-clear. + cp.PAH Tm..PAH Clearance (ml/min) Aktiv sekresjon som er mettet: Tm.PAH (mg/min) PAH-clear. Inulin-clear. Når cp.PAH ∞ Inulin 125 =GFR Glukose Aktiv reabsorpsjon som er mettet: Tm.Glukose (mg/min) 200 mg/dL Konsentrasjon

GFR RPF Creatinin Inulin n ≈ 35 p-aminohippursyre (PAH) HOCH2 O O O OH NH H OH OH H N CH2 H H H NH OH H H OH O O HOCH2 O H OH RPF CH2 H OH H n ≈ 35 O HOCH2 p-aminohippursyre (PAH) O H OH H2N CONHCH2COOH CH2OH H OH H

10% 20-30% 40-50%

Danner gradient på 200 mOsm på alle nivåer Alltid impermeabel for H2O Fundamental egenskap ved ATPasen: Danner gradient på 200 mOsm på alle nivåer

+ ADH Urea Urea H2O H2O Urea H2O H2O Na+ Distale tubulus Henles sløyfe Alltid impermeabel for H2O Na+ ADH øker permeabiliteten for H2O Alltid impermeabel for urea Urea ADH øker permeabiliteten for urea Henles sløyfe Urea H2O Na+ Urea Samlerør H2O Konsentrert urin

1200 Fjerner også reabsorbert væske fra samlerør Den aktive transporten i oppstigende gren av Henles sløyfe må ha blodtilførsel 300 350 Fjerner også reabsorbert væske fra samlerør Kan ikke danne gradient, forsinker utvaskningen av eksisterende gradient 1200

Vanntransport i distale tubuli og samlerør ADH Vanntransport i distale tubuli og samlerør Tight junction Apikal (luminal) m/filtrat Aquaporiner: AQ-2 Basolateral m/blod H2O H2O H2O H2O H2O H2O V2 H2O H2O H2O H2O H2O H2O H2O H2O V2 H2O H2O Urea-transportører: UT-A

+ ADH: sterkt red. effekt Vanndiurese Osmotisk diurese Diabetes insipidus Diabetes mellitus Glukose - ADH + ADH: sterkt red. effekt Binder vann Fortynner Na+ Red. NaCl reabs. Binder mer Økt flow Mindre effektiv CCM Redusert gradient i medulla >>15 mL/min 15 mL/min >>15 mL/min 15 mL/min

Mol/kg løsningsmiddel Molaritet (osmolaritet) Molalitet (osmolalitet) Mol/L ferdig løsning Mol/kg løsningsmiddel Temperatur-avhengig Temperatur-uavhengig Avviket er lite for fortynnede løsninger, ca 1% for ECV. I praksis måler vi derfor osmolaritet fordi vi presenteres for ferdige løsninger.

Semipermeabel membran Løste partikler slipper ikke gjennom n: antall partikler (n=2 for NaCl) C: konsentrasjon (mol/L) R: Universelle gasskonstant (0.082 atm L/mol oK) T: Absolutt temperatur (oK) Osm trykk:π ≈ρgh ≈nCRT (atm) Kan også oppgis i kPa eller mmHg: 1 atm = 101 kPa = 760 mmHg Semipermeabel membran Løste partikler slipper ikke gjennom Løsningsmiddel (f.eks. Vann) slipper fritt gjennom

Manometer Osmotisk trykk

For magnocellulære nevroner i hypothalamus: Nucleus supraopticus og nucleus paraventricularis

HOMØOSTASE HVORFOR REGULERE Holde mAP konstant Holde intracellulært volum konstant Ha kontroll med membran-eksitabilitet 50-100 mmol/døgn Ha kontroll med Protein-funksjonen Pr- + H+ HPr

ADH Osmoreseptorer Volum Osmolaritet PH2O 4.2. OSMO- OG VOLUMREGULERING; antidiuretisk hormon (ADH) NTS: Nucleus Tractus solitarius CVLM: Caudal Ventrolateral medulla Tarmkanal Oesophagus SNS Sensorer for væskestrøm Tørst Drikker vann Væskeabsorpsjon Ytre forstyrrelse Atrier, store vener, lungekretsløp Medulla oblongata NTS CVLM Angiotensin II Vanntap Svette Volum- sensorer Hypothalamus Nucl. Supraopticus Nucl. paraventricularis Emosjonelt stress Fysisk aktivitet Smerte Kvalme Morfin Nikotin ECV Osmoreseptorer Volum Osmolaritet Urin Alkohol Hyperosmotisk Opp til 1500 mOsm/L hos homo Stat-verdi: 290 mOsm/L Hjerte C.O. Nyre SNS-medulla Samlerør Distale tubuli Via area postrema H2O reabs mot hyperosm. medulla H2O reabs. mot isoosm. cortex PH2O Nevro hypofyse ADH mAP svak økning Arterier = vasopressin Arterioler Vasokonstriksjon Proksimale tubuli GFR-avh. H2O-reabsorpsjon Karsenger Refordeling Hud Vasokonstr. v/synkope Adeno hypofyse Binyrebark Glukokortikoider ACTH

ADH-produksjon Maksimum Minimum Konflikt Osmoregulering + osm - osm + vol Drikke vann - osm - vol Diaré 3L Drikke 2L vann + osm Volumregulering - vol + vol Hypoton svette Drikke saltvann

Svette - produksjon Lav sekresjon Høy sekresjon Iso-osm. Iso-osm. Na+ ECF: Vol Osm Tilnærmet iso-osm. ECF: Vol Osm Hypo-osm.

Volumregulering etter reduksjon - oversikt ADH Nevro- hypofysen Ytre forstyrrelse Trykk- og volum-sensorer i blodkar og nyrer Volumtap (svette, blødning) Lunge-sirk. Angiotensin II Renin Økt H2O-reabs. Sympaticus + + + Nyre- sirkulasjon Sympatisk vaso- konstriksjon Proksimale tubuli Redusert filtrasjon; økt reabsorpsjon Binyre- bark Aldosteron Distale tubuli Økt Na+-rabs. 1. grovregulering 2. grovregulering Finregulering

} { Renin ADH Aldosteron Angiotensin II Ytre forstyrrelse 4.3. VOLUMREGULERING ETTER REDUKSJON: Aldosteron og angiotensin II Hypoth - Adenohyp CRH ACTH Symp. Ach Volum- reduksjon Blødning Svette- produksjon Lavt Na+-inntak SNS Tørst Blodkarsystem Volum/trykk-sensorer Symp. ggl. & adr. med. NAdr & Adr Tarm- kanal Vann- inntak Lever Angiotensinogen Lungekar Angiotensin I Angiotensin II Converting enzyme Nyre; juxtaglom. app. Renin Nevro- hypofyse ADH Positiv feedback Volum H2O reabs. vasokonstriksjon Binyrebark; zona glomerulosa Aldosteron Na+ reabs & H2O reabs Nyre; glom & prox tub ECV Na+ Urin Na+ Volum Nyre; distale tubuli Na,K-ATPase (basolateral) Na-kanal (luminal) } Na reabsorpsjon {

EFFEKTER AV ANGIOTENSIN II PÅ PROKSIMALE TUBULI ECV volum mAP Angiotensin II Glomerulus Glomerulus Vasokonstriksjon (GFR ) Vasokonstriksjon GFR Afferent arteriole Efferent arteriole Afferent arteriole Efferent arteriole Mesangialcelle kontraksjon (GFR ) Mesangialcelle kontraksjon (GFR ) Peritub. Kap. Peritub. Kap. GFR GFR p π Na + K H Baso-lateral Luminal ~ Liten reduksjon i ECV volum og mAP Lav konsentrasjon av angiotensin II Efferent vasokonstriksjon (GFR økning) Mesangialcelle kontraksjon (GFR senkning) GFR uendret Mer effektiv reabsorpsjon pga p reduksjon i peritubulære kapillærer π økning i peritubulære kapillærer Større reduksjon i ECV volum og mAP Høyere konsentrasjon av angiotensin II Afferent vasokonstriksjon GFR redusert Mer tid for reabsorpsjon gir mer effektiv reabsorpsjon I begge tilfelle: Angiotensin II stimulerer reabsorpsjonen av Na+ ved stimulering av Na/K ATPasen i den basolaterale membran stimulering av Na/H-utvekslingen i den luminale membran Sannsynligvis sterkere stimulering ved høy konsentrasjon av angiotensin II

K+-regulering – oversikt Ytre forstyrrelse Pancreas Insulin Måltid Fysisk aktivitet Celleskade Binyremarg Adrenalin K+ Celler Na,K-ATPase Binyrebark Aldosteron Nyre dist. tubuli Intracellulær lagring av K+ Midlertidig regulering Ekskresjon av K+ med transcellulære gradienter Endelig finregulering

Na+ Na+ K+ K+-regulering i nyrene K+ K+ K+ Binyrebark, Zona glomerulosa Aldosteron K+ Ytre forstyrrelse Proximal tubulus Distal tubulus Filtrat Peritubulære kapillærer K+ Proximal reabsorpsjon ca. 90% K+ Konsentrasjonsgradient Na+ K+ Na+ K+ Elektrisk gradient

K+ Na+ A- Cl- Det er viktig å ha homøostatisk kontroll over [K+]o: ENa [K+]o & [Cl-]o øker Na+ Cl- 2K+ + + + El. Grad. + + + _ _ _ _ _ _ Kons. grad ADP+Pi Konsentrasjonsgradient reduseres 3Na+ ATP K+ Terskel A- Em EK [K+]i øker Hyper-eksitabel In-eksitabel EK og Em reduseres (membranen depolariseres) Terskel Forbi terskel For å ha kontroll over nerve- og muskel-cellers eksitabilitet

To celletyper i distale tubuli/samlekanaler Principal cells. Dominerer i antall Relativt store med få organeller Ansvarlig for Na - og H O -transport + 2 Intercalated cells Færre i antall Relativt små med store kjerner og mange organeller Ansvarlig for H -transport + K transporteres av begge celletyper +

} pH-regulering Reseptor/ integrator Sentrale kjemoreseptorer Perifere Ytre forstyrrelser Respiratorisk metabolsk Acidose Alkalose } Plasma Nyre/lever (?) pH-endring Redusert pH-endring Kjemisk buffereffekt HCO3- Cl- Klorid shift Midlertidig ytre forstyrrelse RBC Hgb er en bedre buffer (= svakere syre) enn HgbO2 HgbO2 O2 + Hgb HHgb Aerob metabolisme O2 CO2 Carbonsyre anhydrase CO2 + H2O H2CO3 H+ + HCO3- c.a. Effektor: Ventilasjonssystemet CO2 utskilles HCO3- (base-reserve) forbrukes Effektor: Nyre HCO3- reabsorberes v/nøytral pH (basereserve gjenvinnes) Urin NaH2PO4 H+ utskilles som H2PO4- HCO3- gjenvinnes (ufullstendig) Fosfat tapes NH4Cl N-holdig avfallstoff utskilles samtidig H+ utskilles som NH4+ HCO3- gjenvinnes (fullstendig)

Nøytral situasjon: Basereserven NaHCO3 må reabsorberes Spesielt i proksimale tubuli med børstesøm mot lumen Filtrat Blod Basolateral side Apikal side Na+ Na+ HCO3- + H2CO3 H2O + CO2 HCO3- H+ HCO3- H+ H2CO3 Carbonsyre anhydrase Carbonsyre anhydrase CO2 + H2O H2O Urin

Syrebelastning er bufret i plasma: H3PO4 + 2NaHCO3 Na2HPO4+ 2H2O + 2CO2 Filtrat Blod Basolateral side Apikal side Na+ HPO42- Na+ + NaH2PO4 HCO3- H+ HCO3- H+ H2CO3 I distale tubuli m/høy pH-gradient Carbonsyre anhydrase CO2 + H2O Urin Surt fosfat utskilt. 1 NaHCO3 og fosfat tapt

Syrebelastning bufret i plasma: HCl + NaHCO3 NaCl + H2O + CO2 Filtrat Blod Basolateral side Apikal side Na+ Cl Na+ Cl- HCO3- H+ HCO3- H+ NH4+ H2CO3 Carbonsyre anhydrase CO2 + H2O + NH4Cl NH3 Glutamin NH3 + glutamat H+ fjernes som NH4+. N-holdig avfallstoff fjernes samtidig. Basereserven konserveres. Urin

Betydningen av de renale buffersystemer Vi produserer ca. 100 mmol H+/døgn. Største surhetsgrad i urin er ca. pH = 4.5 Dette tilsvarer er H+-konsentrasjon på 0.03 mmol/L Uten buffere måtte vi skille ut: 100 mmol/døgn 0.03 mmol/L = 3 333L/døgn!! Men heldigvis: Vi har fosfat- og ammonium-buffer som binder H+-ioner og kan nøye oss med ca. 1L/døgn