1 Antitrombotisk behandling ved cerebrovaskulær sykdom Bent Indredavik Status 2015

2 Hjerneinfarkt 9 av 10: Hjerneblødning 1 av 10: (i tillegg 3 % SAB) (blødning i hjernens hinner) Hjerneslag Det er her det er aktuelt med antitrombotisk behandling

3 Bilde undersøkelse av hjernen trengs for å utelukke blødning som årsak til hjerneslag Blødning Hjerneinfarkt Ved blødning: Ingen indikasjon for antitrombotisk behandling (kontraindisert)

4 Blodpropp fra hjertet ¼ Blodpropp fra store årer utenfor hjernen 1/2 Blodpropp i små årer inne i hjernen 1/4 Det er mange årsaker til hjerneinfarkter

5 Embolism most common Small vessel Large vessel

6 Småkarsykdom- okklusjon i penetrerende kar i dypere strukturer i hjernen Små kar sykdom:

7 Blodpropp fra hjertet Hjerteforkammerflimmer Ca hvert 5. hjerneinfarkt skyldes hjerteforkammerflimmer Blodpropp

8 Antitrombotisk behandling- Hjerneinfarkt/TIA * Platehemmere Aspirin (ASA), Clopidogrel, Dipyridamol Antikoagulasjon Heparin, Heparinoids, Warfarin, Nykoagulasjonsmidler(NOAC) (DOAC) Trombolytisk behandling ( Reperfusjonsbehandling) Alteplase *Læringsmål

9. Utgitt 2010 ( revisjon ) Forskningsbaserte nasjonale Retningslinjer Finnes også elekronisk på Helsedirektorates hjemmesider

10 Gradering av dokumentasjon*/Anbefalinger* SIGN: Scottish Intercollegiate Guidelines/ Network / Helsedirektoratets Nasjonale Retningslinjer Kommer en ny klassifisering («GRADE» fra 2016) Deler inn i STERK og SVAK anbefaling A1A2 STERK SYNSING MIDDELS Dokumentasjon Anbefaling SVAK

11 Antitrombotisk behandling Primar profylakse Akutt behandling Sekundær profylakse

12 Primær Profylakse “Masse-strategi” (alle eller de fleste i befolkningen) “Høy risk –strategi” (Selekterte grupper i befolkningen med høy risiko)

13 Antitrombotisk behandling ved cerebrovaskulær sykdomPrimærprofylakse Lav risiko ”Friske” First ever hjerneinfarkt Recurrent hjerneinfarkt Primær profylakse Høy risiko TIA 1 2b Prim profylakse lav risk 2aPrim profylakse høy risk 2b Prim profylakse etter TIA 3 Akutt behandling 4 Sek profylakse etter hjerneinfarkt 5Sek profylakse etter residiv hjerneinfarkt 2a AF

14 Primær profylakse- ASA ASA i primær profylakse-3 studier: 1: United States Physicians Health Study (NEJM: 89:321: ). 2: British Doctor´s Trial (BMJ 88;296: ) 3: Nurses Health Study (US) (JAMA 91; 266: ) Results: 1: Tendens til flere blødninger på ASA Results: 2: Tendens til flere alvorlige slag/hjerneblødninger på ASA Results: 3: Ingen forskjell

15 Konklusjon: Masse-strategi: “ASA til alle- (friske) = Ingen reduksjon av slag Anbefales derfor ikke (grad A) Sterk anbefaling/fraråding NB: ASA reduserer tykktarmskreft ( muligens 30-40% reduksjon) og i noen grad også noen andre typer kreft, så Helsedirektoratet vurderer derfor å anbefale ASA til personer over år for å redusere kreft Men foreløpig ingen anbefalinger. *Læringsmål

16 Antitrombotisk behandling ved cerebrovaskulær sykdom Primær profylakse Lav risiko ”Friske” NEI First ever hjerneinfarkt Recurrent hjerneinfarkt Primær profylakse Høy risiko TIA 1 2b Prim profylakse lav risk 2aPrim profylakse høy risk 2b Prim profylakse etter TIA 3 Akutt behandling 4 Sek profylakse etter hjerneinfarkt 5Sek profylakse etter residiv hjerneinfarkt 2a AF

17 Høy risiko strategi- primær forebygging  Hjertesykdommer  Atrieflimmer Warfarin /NOAC*  Mekanisk hjerteventil Warfarin ( ikke NOAC)*  Hjerteinfarkt ASA/Clopidogrel (Warfarin) Varierende  praksis  Biologisk hjerteklaffASA  KardiomyopatiASA/Warfarin  Endel andre hjertesykdommerASA  ClaudicatioASA eller clopidogrel  Andre tilstander  DiabetesASA (?)  HypertensjonASA (?)  Høy alder ?ASA (?)  Asymptomatisk carotis stenoseASA  Kombinasjoner av disse tilstander:ASA Tilstand Antitrombotisk behandling Tilstand Antitrombotisk behandling GRADAB-CC-D 2009: Nasjonale retningslinjer prim forebygging hjerte/kar: ”Ved meget høy risk for vaskulær død neste 10 år kan ASA vurderes som primærprofylakse” Viktig Komplisert lite kunnskap (Ikke nødv å lære dette!) Her er delte meninger! Men økende bruk av ASA (ikke nødv å lære dette i detalj) Styrke på anbefalingen *Læringsmål

18 Antitrombotisk behandling ved cerebrovaskulær sykdom Primær profylakse Lav risiko ” ”Friske” First ever hjerneinfarkt Recurrent hjerneinfarkt Primær profylakse Høy risiko TIA 1 2b Prim profylakse lav risk 2aPrim profylakse høy risk 2b (Prim) profylakse etter TIA 3 Akutt behandling 4 Sek profylakse etter hjerneinfarkt 5Sek profylakse etter residiv hjerneinfarkt 2a AF

| Nasjonale retningslinjer for behandling og rehabilitering ved hjerneslag | 19. Grad A nivå 1a < 1 % 3-8% (Nyere studier indikerer lavere risk)

20 Risiko for slag etter TIA versus ABCD2 skår

21 Oppsummering Transitorisk iskemisk anfall Standard behandlingsopplegg *: 1. Fastlege/legevakt skal tilse pasienten akutt 2. Platehemmer- behandling skal starte øyeblikkelig ASA 300 mg ”støtdose”og videre 75 mg daglig (grad A) 3. Vurdere innleggelse eller ikke? (ABCD2 score) >3: innleggelse øhj (ABCD2 score 0-3: rask poliklinikk el innleggelse 4: Utrede deretter på årsaker til TIA- henvisning til sykehus. *Læringsmål

22 Antitrombotisk behandling ved cerebrovaskulær sykdom Primær profylakse Lav risiko ” ”Friske” First ever hjerneinfarkt Recurrent hjerneinfarkt Primær profylakse Høy risiko TIA 1 2b Prim profylakse lav risk 2aPrim profylakse høy risk 2b (Prim) profylakse etter TIA 3 Akutt behandling 4 Sek profylakse etter hjerneinfarkt 5Sek profylakse etter residiv hjerneinfarkt 2a AF

23 Antitrombotisk behandling-hjerneinfarkt –akuttfasen * Trombolyse: Alteplase: Iskemisk slag med (Reperfusjon):symptomdebut innen 4,5 t Platehemmer: ASA:Alle iskemiske slag/TIA (ved trombolyse vente 24 t med ASA grunnet risiko for blødning etter trombolyse) Antikoagulasjon: Heparin/L.m heparin: Lite dokumentasjon Anbefales ikke. (mulig noen subgrupper kan ha positiv effekt, men uavklart ????) Medikament Indikasjon *Læringsmål

24 Antitrombotisk akuttbehandling Akutt hjerneinfarkt -Akutt sirkulasjonsproblem -Akutt oksygeneringsproblem Rask behandling: Alternativ 1: Trombolyse (alteplase) Alternativ 2: ASA + Optimalisering av sirkulasjon og oksygenering i naboårer ?

25 Trombolyse: Angriper selve tromben ”klipper over fibrintrådene” ( fibrinolyse)

26 Trombolyse- tid, alder, alvorlighet Lancet august ,5 timer Trombolyse bedreTrombolyse verre

27 Trombolyse- blødning og død Lancet august ,5 timer Blødning 7 X økt risk Død: 11 % økt dødelighet

28 ?? Tid er viktig faktor for effekten av trombolyse %

29 3. Er det en større proksimal trombe ? Et viktige spørsmål ved hyperakutt slag Besvares med CT uten kontrast + CT angiografi Dårligere effekt av medikamenter Det kan da være indikasjon for mekanisk fjerning av blodproppen med et kateter hvis ikke effekt av medikamentell behandling

30

31 Status – mekanisk trombektomi 2013: 3 studier ble publisert som ikke viste noen positiv effekt NYTT: 2015: 5 studier publisert siste halvår viser en klar positiv effekt for pasienter med alvorlige slagsymptomer, ( National Institute of Health Stroke Scale (NIHSS) > 10 poeng Det pågår nå en nasjonal vurdering av denne type behandling og hvordan den skal implementeres i Norge (Det er en dyr men effektiv behandling for en del pasienter med alvorlige slag - trolig aktuelt for ca 5 % av alle hjerneinfarkt pasienter

32 Antitrombotisk behandling-hjerneinfarkt - akuttfasen Trombolyse: Alteplase: Iskemisk slag med symptomdebut innen 4,5 t Platehemmer: ASA:Alle iskemiske slag/TIA (ved trombolyse vente 24t) Antikoagulasjon: Heparin/L.m heparin: Lite dokumentasjon mulig noen subgrupper kan ha effekt ?? HOVEDREGEL: IKKE BRUK ANTIKOAGULASJON I AKUTTFASEN Medikament Indikasjon

33 Effect of treatment of 1000 patients (ASA) En liten men viktig effekt av ASA i akutt fasen

34 Antitrombotisk behandling ved akutt hjerneinfarkt Trombolyse innen 4,5 timer (grad A - sterk anbefaling) (Vurdere mekanisk fjerning ved store blodpropper uten effekt av trombolyse) ASA til alle andre akutte hjerneinfarkter (grad A) Vente med ASA til etter 24 timer ved trombolyse Antikoagulasjon er vanligvis ikke indisert i akutt fasen. Ingen dokumentasjon på nytteeffekten Oppsummering * *Læringsmål

35 Antitrombotisk behandling og cerebrovaskulær sykdomPrimærprofylakse lav risiko First ever strokeResidivslag Primærprofylakse høy risiko TIA 1 2b Prim profylakse lav risk (ingen indikasjon AT) 2aPrim profylakse høy risk (AF) 2b (Prim) profylakse ved TIA 3 Akutt behandling 4Sek profylakse etter slag 5 Sek profylakse etter residivslag 2a AF

36 Sekundær forebyggelse etter slag (og TIA) * Platehemmere ( All iskemiske slag uten sikker/klar kardial emboli) Minor cardial embolikilde: Platehemmere Antikoagulasjon. (De fleste iskemiske slag forårsaket av en klar/ sikker kardial emboli ( major cardial embolikilde) *Læringsmål

37 Anti Anti-koagulasjon Platehemning Sek forebyggelse: Lokalisasjon av embolifokus av betydningHOVEDREGEL

% av alle hjerneinfarkter: Anbefaling: Platehemming (Grad A) NB: Ingen holdbar dokumentasjon for antikoagulasjon i slike tilfeller Hjerneinfarkt –storkarsykdom /småkarsyskdom og uten klare (major) kardiale embolikilde* klare (major) kardiale embolikilde ) * *Uten major embolikilde : dvs uten AF, Mekanisk ventil, Akutt MI *Læringsmål

39 De mest aktuelle platehemmende alternativer i sekundær profylakse: ASA ASA+Dipyridamol Clopidogrel Clopidogrel + ASA Forskning pågår : vedr. andre nye platehemmende midler

40 Effect of treatment of 1000 patients (ASA)

41 ASA DOSE OG BLØDNINGER * P< Konklusjon: ingen grunn til høyere dose enn 75 mg verken for hjerte eller hjerne ASA effekt er ikke dose-avhengig

42 Er det andre platehemmende alternativer som er bedre enn ASA i sekundær profylakse ? ? ASA ASA+Dipyridamol Clopidogrel Clopidogrel + ASA

43 ESPRIT European/Australasian Stroke Prevention in Reversible Ischaemia Trial Akademisk studie- Publisert i Lancet 2006

44 Time-to-Event Curves for Primary Outcome Event and all Ischaemic Events Time from randomisation (years) ASA ASA +DP Cumulative event rate (%) Primary outcome eventIschaemic events ESPRIT Study Group. Lancet 2006; 367 (9523): 1665– NNT: 100 pas/ett år for å forebygge et slag

45 Subgroup Analysis for Primary Outcome Økt effekt av ASA +DP i nesten alle subgrupper ESPRIT Study Group. Lancet 2006; 367 (9523): 1665–1673. Ikke indikasjon for DP akutt DP: Dipyridamol

46 De mest aktuelle platehemmende alternativer i sekundær profylakse : ASA ASA+Dipyridamol Clopidogrel Clopidogrel + ASA 2008: studie pasienter i sekundær profylakse ASA +Dipyridamol versus Clopidogrel Resultat: Effekt av clopidogrel = effekt av ASA+dipyridamol Medisinsk likeverdige preparater: Økonomisk: ASA + DP foreløpig billigst = førstevalg

47 Platehemmere Sek forebygging-hjerneinfarkt/TIA* ASA STANDARD fram til 2010 ASA+Dipyridamol Litt bedre enn ASA (anbefalt førstevalg) Clopidogrel Like bra som ASA + Dipyridamol men til nå høyere pris (dyrere) Dipyridamol Dårlig dokumentert alene Clopidogrel +ASA (for subgrupper, høy risk pasienter ??) og kinesere Event clopidogrel + ASA + Dipyridamol ?? En del nye medikamenter ”stjålet” fra koronarsykdom Kliniskpraksis Forskning *Læringsmål

48 Hjerneinfarkt med potensiell kardial embolikilde

49 Det er mange årsaker til hjerneinfarkter

50 : Potensielle årsaker til hjerneinfarkt fra hjertet

51 A BB C-D Vanlig anbefaling: AC > PH Vanlig anbefaling: PH >AC Vanlig anbefaling: PH >AC Evidence /association : ACAC PHPHPHPH A PH ? Evidence Komplisert og mye vi ikke vet - Det som er evidence grad B-C-D trengs ikke å læres (Evindence grad A bør kunnes) PH: Platehemming AC:AnticoagulasjonAC AC

52 Praktisk viktigste/hyppigste tilstander: Hjerneinfarkt + -Atrieflimmer (A) -Nylig hjerteinfarkt (3-6mndr) (A-B) - Mekanisk hjerteventil (A-B) Sekundær profylakse - Hjerneinfarkt sannsynlig kardial embolikilde (Major embolikilde)* *Sek Profylakse: Antikoagulasjon> platehemning Antikoagulasjon med warfarin til alle NOAC: KUN et alternativ ved atrieflimmer Styrke anbefaling *Læringsmål

53 Kardial emboli: Vanligste årsak: atrieflimmer ca20-25 % av alle slag -ca 75% av alle kardiale embolier

54 CHA2DS2 VASC Risiko skår for blodpropp ( mest brukte risiko skår i Europa) ( USA: CHADS 2 skår) Warfarin/NOAC hvis > 2 poeng - alltid >2 poeng ved hjerneinfarkt/TIA* Warfarin/NOAC (eller ASA?) hvis 1 poeng Ingen ting ( eller ASA?) hvis 0 poeng

55 Sekundærprofylakse etter hjerneinfarkt/TIA: Konklusjon: Alle pasienter med Hjerneinfarkt/TIA med atrieflimmer skal som hovedregel ha antikoagulasjon STERK ANBEFALING: Antikoagulasjon *Læringsmål

56 NOAC: forhindrer i Oppsummering: NOAC: Kan kanskje forhindre opp til 5 flere slag per 1000 pas. behandlet (NNT: ) sammenlignet med warfarin i terapeutisk nivå ( INR 2-3) kun i % av tiden. (NB: I Norge er ofte warfarinpasienter i terapeutisk nivå 70-80% av tiden- ingen forskjell) NOAC kan kanskje forhindre 1-4 hjerneblødninger per 1000 pas sammenlignet med Warfarin Warfarin eller nye antikoagulasjonsmidler ved AF ? 3 studier DABIGATRANRIVAROXABANAPIXABAN pas14000 pas18000 pas CHADS2 skår 2CHADS2 skår 3,5CHADS2 skår 2

57 WARFARIN eller Nye antikoagulerende midler ved atrieflimmer ? Status 2015 I Norge: 50 % WARFARIN – 50% NOAC/(DOAC) Warfarin DOAC Blodpropphemmende effekt: ( hvis god monitorering av INR: (INR i 70% av tiden; 2-3) Hjerneblødninger ++ + GI blødninger + ++ Ulemper/Fordeler Krever monitoring Ingen monitorering Uavklart: Compliance Compliance Multimorbiditet eldre/red nyrefunksjon ? ??? De nye antikoagulerende midler er gode, men hvor gode og i hvor stor grad de bør erstatte warfarin ved atrieflimmer er enda ikke klarlagt. Vi trenger lengre tids oppfølging i rutine praksis før endelige konklusjoner og det pågår nå

58 Cardial emboli emboli20-30% StorkarSykdom40-60% SmåkarSykdom20-30% Mange ulike vaskulære utgangspunkt for ischemisk slag PH AC: AF;Ventil,Akutt MI (NOAC kun ved AF) PH PH PH: Platehem AC : Antikoag Oppsummering: Sekundær profylakse – et kompliert bilde Andre cardiale embolier: Minor embolikilde;Som oftest PH

59 Antitrombotisk behandling og cerebrovaskulær sykdomPrimærprofylakse lav risiko First ever strokeResidivslag Primærprofylakse høy risiko TIA 1 2b Prim profylakse lav risk (ingen indikasjon AT) 2aPrim profylakse høy risk (AF) 2b (Prim) profylakse ved TIA 3 Akutt behandling 4 Sek profylakse etter slag 5 Sek profylakse etter residivslag 2a AF

60 Antitrombotisk behandling hos slagpasienter Sek profylakse etter residivslag: Valg av antitrombotisk behandling ???????????? Viktigst; ny utreding om årsak Spesielt: Paroksystisk atrieflimmer ??

61 Oppsummering Akutt SLAG: Grad av anbefaling Sekundær profylakse: Hjerneinfarkt og card emboli (- uten AF) Major embolikilder Warfarin ( ikke NOAC) B Minor embolikilderASA C-D Residiv slag på et antitrombotisk regime Skifte antitrombotisk regime ?? D Hjerneinfarkt uten card emboli : Platehemmer A Hjerneinfarkt uten card emboli : Platehemmer A Hjerneinfarkt card emboli pga AF: Warfarin/NOAC A Hjerneinfarkt card emboli pga AF: Warfarin/NOAC A ASA +DP førstevalg men Clopidogrel likeverdig Aa ASA +DP førstevalg men Clopidogrel likeverdig Aa Clopidogrel ved ASA intoleranse, ( mono ASA også aktuelt-eldre ) A-B Clopidogrel ved ASA intoleranse, ( mono ASA også aktuelt-eldre ) A-B Selekterte akutte hjerneinfarkter <4,5 timer: Trombolyse Alteplase A Selekterte akutte hjerneinfarkter <4,5 timer: Trombolyse Alteplase A Alle akutte hjerneinfarkter (og TIA): ASA A Alle akutte hjerneinfarkter (og TIA): ASA A NB: DET SOM ER RAMMET INN I RØDT BØR KUNNES

62 Antitrombotisk behandling ved slag X:status pr. September 2015 Optimal antitrombotisk behandling behandling aspirin 1897 Forskning