Urinsyregikt og hyperurikemi Hege Frøen Assistentlege medisinsk avdeling Aker Sykehus 17. Februar 2004

17. februar 2004Hege Frøen2 Krystallartritter 1. Urinsyregikt (Gout) 2. Kalsium pyrofosfat artritt(Pseudogout, kondrokalsinose) 3. Kalsium-apatitt avleiringssykdom

17. februar 2004Hege Frøen3 Urinsyregikt Artritt utløst av urinsyrekrystaller i leddvev. - har blitt kalt ”king of diseases”- og ”disease of kings”. drawn by James Gillray. Bywaters Collection in the Heberden Library Livvstillsykdom utbredt i de bedrestilte lag av befolkningen

17. februar 2004Hege Frøen4

17. februar 2004Hege Frøen5 Urinsyregikt – sykdom som bare finnes hos mennesker og kan ha følgende manifestasjoner: Forhøyet serum-urat (isolert) > 420µmol/L Recidiverende anfall med akutt artritt der man kan finne urat-krystaller i leukocyttene i leddvæsken Aggregater av urat-krystaller (tophi) lokalisert i og rundt ledd. Nyresykdom som involverer glomeroli, tubuli, interstitiet og blodkar Urinsyre-urolitiasis Urinsyregikt kan være primær eller sekundær.

17. februar 2004Hege Frøen6 Primær/sekundær urinsyregikt: Primær: Idiopatisk, ikke forårsaket av annen sykdom eller medikamenter. 90% av pasientene har en renal defekt. –Pasienter med urinsyregikt har lavere urat/inulin-clearance enn friske. Kapasiteten til å skille ut urat er ikke mindre, men pasientene trenger et urat-nivå som er 120 – 180 µmol/l høyere enn friske for å oppnå like stor utskillelse. Man har ikke funnet årsaken til dette. –Ca. 10 % har en overproduksjon av urinsyre. Sekundær: –Nedsatt utskillelse: Nyresykdom, diuretika, cyclofosfamid, etanol. Sykdom som gir dehydrering, opphopning av organiske syrer kan gi hyperuricemi: Sult, alkoholisk ketose, diabetisk ketoacidose, laktacidose. –Økt produksjon: Myeloproliferative og lymfoproliferative sykdommer med mer. Økt degradering av ATP hos akutt syke pasienter, for eksempel pasienter med myokardinfarkt.

17. februar 2004Hege Frøen7 Hva regulerer urinsyrenivået? Varierer med alder og kjønn. Barn og kvinner har lavere verdier Hos voksne korrelerer uratnivået sterkt med kreatinin, karbamid, kroppsvekt, høyde, alder, blodtrykk og alkohol- inntak. Kilden til urinsyren i kroppen er både exogen tilførsel gjennom kosten (puriner finnes i bl.a. rødt kjøtt, fisk og fjærkre) og endogen nedbrytning av puriner (cellehenfall, nedbrytning av DNA, RNA og ATP) Mesteparten utskilles i urinen, men en del uskilles også i tarmen.

17. februar 2004Hege Frøen8 Renal handling of uric acid 90-93% reabsorpsjon 7 – 10% Mange organiske syrer hemmer sekresjon av urinsyre, bl.a. laktat, acetoacetat

17. februar 2004Hege Frøen9 Urinsyregikt, epidemiologi: Prevalens 1,6 – 13,6/1000, øker med alder og urat- konsentrasjon Årlig incidens-rate: –4,9% for uratverdier over 535 µmol/l. –0,5% for verdier mellom 415 og 535. –0,1% for verdier under 415. »Campion EW et al: Asymptomatic hyperuricemia: The risks and consequences. Am J Med 1987 Første anfall vanligvis etter minst 20 år med persisterende forhøyet urinsyre.

17. februar 2004Hege Frøen10 Urinsyregikt, klinikk: Ved ubehandlet form gjennomgås 4 stadier: Asymptomatisk hyperurikemi Akutt krystall-artritt Intervall- artritt Kronisk toføs artritt (tofi er avleiring av urinsyrekrystaller i brusk, synovialhinne, sener, bløtvev)

17. februar 2004Hege Frøen11 Akutt urinsyregikt, symptomer: Debut ofte i 40 – 60-årsalderen. Oftest underex, oftest MTP 1, men alle ledd kan angripes. Kan også ha akutt bursitt % mono. Angriper ofte allerede skadet ledd. Anfallet starter ofte om natten og kan være eksplosivt smertefullt. Leddet blir varmt, rødt, hovent og ekstremt palpasjonsømt. Kan ha allmensymptomer i form av feber.

17. februar 2004Hege Frøen12 Typisk affeksjon av MTP 1

17. februar 2004Hege Frøen13 Olecranon-bursitt

17. februar 2004Hege Frøen14 Urinsyregikt, diagnostikk: Diagnosen stilles best ved påvisning av intracellulære nål- formede krystaller ved polarisasjons-mikroskopi. S-urinsyre vanligvis forhøyet Kan ha forhøyet SR, leukocytter og CRP. Obs diff. diagnose septisk artritt. Samleurin med over 800mg urinsyre/døgn indikerer overproduksjon. Røntgen kan vise bløddelshevelse, sklerotiske ben- erosjoner med ”overheng”

17. februar 2004Hege Frøen15 Leddvæske- aspirat fra smertefullt kne tilsatt modifisert Wright- Geimsa fargevæske

17. februar 2004Hege Frøen16 Leddvæske uten fargetilsetning:

17. februar 2004Hege Frøen17 Mikroskopi av leddvæske: Vått rutinepreparat Samme felt sett med polarisasjonsmikroskopi

17. februar 2004Hege Frøen18 Prinsippet for polarisasjonsmikroskopi:

17. februar 2004Hege Frøen19 Aspirat fra tofus eller bursa sett med polarisasjons- mikroskop

17. februar 2004Hege Frøen20 Polarisasjonsmikroskopi med kompensator Urinsyrekrystaller skilles her fra andre krystaller ved å være gule når de ligger parallelt med kompensatorens akse, og blå når de er orientert perpendikulært på aksen.

17. februar 2004Hege Frøen21 Injiserte steroid-krystaller kan forveksles med urinsyrekrystaller:

17. februar 2004Hege Frøen22

17. februar 2004Hege Frøen23

17. februar 2004Hege Frøen24 Urinsyregikt Utvikling av alvorlig osteoporose ved ubehandlet sykdom. Bildene er tatt med 7 års mellomrom av samme ledd.

17. februar 2004Hege Frøen25 Utvikling av urinsyregikt hos sammen pasient over 10 år: Urinsyrenivå 480 – 650 µmol/l.

17. februar 2004Hege Frøen26 Utløsende faktorer: Medikamenter kan utløse anfall enten ved å øke eller redusere s-urinsyre, eks. antihyperuremica, diuretika, cyclosporin. Traumer Alkohol Kirurgi Stort mat-inntak (fisk, kjøtt, fjærkre) Infeksjoner, dehydrering.

17. februar 2004Hege Frøen27 Kronisk toføs urinsyregikt Ofte kronisk, polyarticulær artritt uten symptomfrie intervaller. Toføs gikt er resultatet av langvarig økning av urinsyre- poolen og kommer vanligvis mange år etter første artritt- anfall (3 – 42 år, mean 11,6 år) Dannelse av tofi er assosiert med alvorligheten av nyresykdom. Urinsyrenivået vanligvis over 600 hos pasienter med tofi. Med moderne behandling er dannelsen av tofi dramatisk redusert. I sjeldne tilfelle kan man få tofi uten forutgående artritt (for eksempel eldre pasienter med nedsatt nyrefunksjon som får NSAIDs/thiazider)

17. februar 2004Hege Frøen28 Toføs urinsyregikt, affeksjon av den prepatellare bursa.

17. februar 2004Hege Frøen29 Tophi: Nå en sjelden lokalisasjon

17. februar 2004Hege Frøen30 Hva er årsaken til at det skilles ut krystaller? Urinsyre er lite løselig. Ved pH 7,4 er imidlertid 98% ionisert til Na-urat som er mye bedre løselig. Når en kroppsvæske når metningspunktet for urat skilles det ut nålformede krystaller. Målinger indikerer at Na-urat blir mettet i plasma ved en konsentrasjon på ca µmol/l. På tross av dette har man observert urat-verdier på mellom 2300 og 5300 hos pasienter med leukemi/lymfom; urat kan eksistere i overmettede løsninger pga. faktorer i plasma som øker løseligheten. Disse løsningene kan imidlertid være ustabile og krystaller kan skilles ut.

17. februar 2004Hege Frøen31 Urinsyregikt og nyreaffeksjon: Etter artritt er nyresykdom den hyppigste komplikasjonen av hyperurikemi. –Uratnefropati (uratutskillelse i interstitiet) Gir vanligvis et ubetydelig bidrag til utvikling av nyresvikt hos disse pasientene. Hyperurikemi alene kan være årsak til nyreskade bare ved persisterende verdier over ca. 770µmol/l. –Urinsyrenefropati ( dannelse av urinsyrekrystaller i samlesystemet) Vanligvis hos pasienter med rask malign celle-turnover ofte i forbindelse med kjemoterapi. Kan gi akutt nyresvikt. Urinsyrenivå mean –Nefrolititasis ( Urinsyre og Ca oxalat-steiner).

17. februar 2004Hege Frøen32 Tubulære utfellinger av urinsyre Acute uric acid nephropathy (AUAN). Intrarenal obstruction caused by uric acid precipitation in collecting ducts produces severe tubular dilatation.This patient, who received chemotherapy for acute lymphocytic leukemia before allopurinol was available, had a plasma urate concentration of 44 mg/dL at the time of death. = 2618 µmol/l

17. februar 2004Hege Frøen33 Urolitiasis Urinsyrestein utgjør ca. 10% av alle nyrestener. Pasienter med urinsyregikt har tendens til utskillelse av urin med lavere pH enn normalt Urinsyrens løselighet synker med fallende pH, og det blir tendens til stendannelse. Pasienter med urinsyregikt har også økt risiko for stein som inneholder Ca. Behandling: Høy diurese, alkalisering av urinen til pH 6 – 6,5, allopurinol.

17. februar 2004Hege Frøen34 Scheinman S. Atlas of Diseases of the Kidney: Tubulointerstitial Disease. ©1999 Current Medicine, Inc.Atlas of Diseases of the Kidney: Tubulointerstitial DiseaseCurrent Medicine, Inc

17. februar 2004Hege Frøen35 Urinsyregikt, behandling: Akutte anfall: –1. valg: NSAID. Alle NSAIDs kan være aktuelle. Eks. Ibux 600 mg X 3. Evt. COX II-hemmer. –Intra-articulært steroid er også effektivt. –Kolchisin er et alternativ. Hver time gis 0,5 mg inntil smertefrihet eller diare. Maks dose er 6 mg. Ved redusert nyrefunksjon er det økt risiko for bivirkninger. Alternativ: Metningsdose på 1 mg, deretter 0,5 mg hver 6 time inntil diare eller totaldose på 8 mg. Kan skrives på blå resept. –Perorale steroider spesielt når NSAID er ugunstig. Langtidsbehandling: (Skal ikke startes under et akutt anfall) –Reduksjon av urinsyrenivået er aktuelt ved mer enn 2 – 3 anfall pr. år, erosjoner, tophi eller tegn til nyresvikt. Profylakse diskuteres ved svært høy urinsyre (over 800) uten symptomer.

17. februar 2004Hege Frøen36 Urinsyregikt, behandling, forts.: Urikosurika øker den renale urinsyreekskresjonen ( probenecid). –Hemmer reabsorpsjon av urinsyre i tubuli. Forsøkes ved moderat hyperurikemi uten renale komplikasjoner. Initialt økt urinsyre i nyretubuli, risikerer konkrement- dannelse. Effekt sterkt avhengig av nyrefunksjonen. Enzymhemmere (allopurinol = allopur, zyloric) Undertrykker syntesen av urinsyre. Hemmer enzymet xantin oksidase som omdanner hypoxantin til urinsyre. Foretrekkes i de fleste tilfeller.

17. februar 2004Hege Frøen37 Allopurinol, struktur og funksjon: Allopurinol hemmer xantin oxidase, tas raskt opp fra tarmen, er ikke proteinbundet. Halvveringstid 2 – 3 timer. Omdannes til oxypurinol som har en T½ på 18 – 30 timer. Avhengig av ekskresjon i nyrene for å utskilles og dosen må reduseres ved nyresvikt for å unngå alvorlig toxisitet. Bivirkninger bl.a.: Hud- og hypersensitivitetsrxn, anemi, agranulocytose, leukopeni, kvalme, diare.

17. februar 2004Hege Frøen38 Livsstilsintervensjon: I tillegg til medikamentell behandling anbefales: –Rikelig inntak av frukt, grønnsaker og væske. –Vektreduksjon –Redusert inntak av fett, sukker og alkohol –Forsiktighet med visse vin- og ølsorter.

17. februar 2004Hege Frøen39 Asymptomatisk hyperurikemi: Bare 20% av individer med hyperurikemi (s-urinsyre >420µmol/l) utvikler leddsymptomer. Det har vært enighet om at: –Ubehandlet hyperurikemi ikke fører til nyreskade unntatt ved svært høye verdier (Menn > 770, kvinner >590) –Hyperurikemi ikke er en selvstendig risikofaktor for cardiovaskulær sykdom men kun en markør. –Normalisering av urinsyrenivået har ingen sikker effekt på nyrefunksjonen eller risikoen for å utvikle koronarsykdom. –Moderat hyperurikemi uten leddsymptomer eller organkomplikasjoner ikke skal behandles. ……men..

17. februar 2004Hege Frøen40 Urinsyre og kardiovaskulær risiko Urinsyre er ofte forhøyet hos pasienter med forhøyet cardiovaskulær risiko –Insulin stimulerer natrium og urat reabsorpsjon i proximale tubuli –Hyperurikemi predikerer utvikling av kardiovaskulær sykdom i den generelle befolkning, og hos pasienter med hypertensjon. –Hyperurikemi predikerer slag hos diabetikere og ikke-diabetikere.

17. februar 2004Hege Frøen41 Urinsyre og hypertensjon Hver 4. ubehandlede pasient med hypertensjon har hyperurikemi, og 50% av pasienter som får diuretika. Årsaken kan være nedsatt flow i nyrer som ledsager hypertensjon, microvasculær sykdom kan gi lokal ischemi, laktatopphopning og derved blokkering av urat-sekresjonen samt økt urinsyre- produksjon.

17. februar 2004Hege Frøen42 …forsøk har vist at… Hyperuremiske dyr er salt-sensitive og får økt blodtrykk. Eksperimentell hyperurikemi hos rotter gir hypertensjon, intrarenal karsykdom og vaskulær inflammasjon. Dette kan peke i retning av at urinsyre har egen patogen betydning. Urinsyreinfusjon hos mennesker gir endothel dysfunksjon og allopurinol bedrer endothelfunksjonen hos pasienter med hjertesvikt og diabetes.

17. februar 2004Hege Frøen43 Konklusjon: Nyere forskning støtter hypotesen om at urinsyre er en selvstendig risikofaktor for kardiovaskulær sykdom - –- men ytterligere undersøkelser er påkrevet før man vil endre anbefalingene for behandling av asymptomatisk hyperurikemi.

17. februar 2004Hege Frøen44 Kilder bl.a. Kelleys Textbook of Rheumatology Sixth edition Urinsyregikt og hyperurikemi – skal begge deler behandles? Till Uhlig, Tidsskr Nor Lægeforen nr. 20, 2003 Is There a Pathogenetic Role for Uric Acid in Hypertension and Cardiovascular and Renal Disease? Johnson et al Hypertension. 2003:41 Serum Urate as an Independent Predictor of Poor Outcomen and Future VAscular Events After Acute Stroke Weir et al, Stroke 2003: 34 MDImages

17. februar 2004Hege Frøen45 Takk!