SEMINAR IIA/B FEBRUAR 2013 ANDREAS RADTKE Antibiotika og antibiotikaresistens

”postantibiotisk æra”? Alexander Fleming Penicillin oppdaget produksjonen startet 1944 Paradigmeskift

Swartz, NEJM, 2004, 351, 1826 Mortalitet ved meningitt

Resistens og mortalitet Empirisk AB- terapi Intensivavdeling Mortalitet - hvor dekkende var behandlingen i forhold til påvist agens i blodkultur Chest 2000;118:146-55

Invasiv K.pneumoniae-infeksjon Carbapenem-R (n=99) Følsomme (n=276) Døde48 (48%)*73 (26%)* Overlevde51203 *P>0.001 Infect Control Hosp Epidemiol 2008;29:1099–1106

ATC-register: J ANTIINFEKTIVA TIL SYSTEMISK BRUK J01 Antibakterielle midler til systemisk bruk  J01A Tetrasykliner  J01C Beta-laktamantibakterielle midler, penicilliner  J01D Andre beta-laktamantibakterielle midler  J01E Sulfonamider og trimetoprim  J01F Makrolider, linkosamider og streptograminer  J01G Aminoglykosider  J01M Kinoloner  J01X Andre antibakterielle midler

The β-lactams Penicillins Benzylpenicillin Ampicillin Amoxycillin Oxacillin (Methicillin) Monobactams Aztreonam Carbapenems Imipenem Meropenem Cephalosporins 1st generation: Cephalothin 2nd generation: Cefoxitin 3rd generation: Cefotaxime Ceftazidime 4th generation: Cefepime β-lactam + β-lactamaseinhibitor Amoxycillin/clavulansyre Piperacillin/tazobactam

ATC-register: J ANTIINFEKTIVA TIL SYSTEMISK BRUK J01 Antibakterielle midler til systemisk bruk  J01A Tetrasykliner  J01C Beta-laktamantibakterielle midler, penicilliner  J01D Andre beta-laktamantibakterielle midler  J01E Sulfonamider og trimetoprim  J01F Makrolider, linkosamider og streptograminer  J01G Aminoglykosider  J01M Kinoloner  J01X Andre antibakterielle midler

Når bakteriestammen tolererer en betydelig høyere antibiotika-konsentrasjon sammenlignet med andre isolater av samme art (species) (ECOFF) Definisjon av resistens (1) - bakterieperspektivet

Epidemiologisk cutoff

Villtypemønster for for ciprofloxacin for ulike bakteriespecies

Bakteriers følsomhet for AB Villtypebakterier  bakterier som ikke har ervervete mekanismer eller mutasjoner som gir resistens Naturlig resistens  Bakterien er naturlig lite følsom (høy MIC) overfor det aktuelle antibiotikum  Eks: enterokokker er naturlig følsomme for ampicillin, men naturlig resistente overfor cefalosporiner Ervervet resistens  Eks: stafylokokker er naturlig følsomme overfor penicillin, men blir resistente dersom de får evnen til å produsere penicillinase

Når bakteriestammen tolererer en antibiotikakonsentrasjon som er høyere enn det som er oppnåelig in vivo slik at en ikke kan forvente behandlingseffekt (klinisk brytningspunkt) Definisjon av resistens (2) - det kliniske perspektivet

S:SENSITIV Infeksjonen kan forventes å svare på behandling med dette antibiotikum med vanlig dosering, som anbefalt for denne type infeksjon. I:INTERMEDIÆR, NEDSATT FØLSOMHET Infeksjonen kan forventes å svare på behandling med høy dosering, samt med vanlig dosering I lokalitet hvor dette antibiotikum konsentreres, F.eks i nedre urinveier. R:RESISTENT Klinisk effekt av dette antibiotikum er ikke sannsynlig. DEFINISJON AV FØLSOMHETSGRUPPER (S-I-R SYSTEMET)

Enterokokker- affinitet for ulike betalaktam-AB

Resistensmekanismer A) Enzymatisk inhibisjon betalaktamase aminoglykosidmodifiserende enzymer kloramfenikol acetyltransferase erytromycin esterase B) Endret membranpermeabilitet yttermembran indre membran C) Antibiotika efflux D) Endret ribosomalt mål/ target E) Endret celleveggsprecursor F) Endret målenzym G) Overproduksjon av målenzym H) By-pass av inhibisjon

Resistens-mekanismer, forenklet 1. Nedbryting av antibiotikum 2. Endret angrepsmål 3. Redusert tilgjengelighet redusert opptak økt utskillelse

Viktige resistente bakterier Meticillinresistente stafylococcus aureus (MRSA)  resistent overfor viktigste behandlingsalternativ  vankomycin- mindre effektivt alternativ Vankomycinresistente enterokokker (VRE)  resistent overfor vankomycin (vanA, B, C etc)  dårlige behandlingsalternativ Ekstendert spektrum betalaktamase (ESBL)  særlig ESBL CARBA : resistent overfor alle betalaktamantibiotika Multiresistente gramnegative bakterier  Resistens overfor ≥3 medikamentgrupper: sannsynlig plasmidmediert resistens- stor fare for smittespredning

ANTIBIOTIKA RESISTENSBESTEMMELSE 1. MIC-bestemmelse MIC= Minimum Inhibitory Concentration Referansemetoden: Fortynningsmetodikk Agarfortynning Flytende medier (Buljong) E-test: Grov tilnærming 2. Praktisk: Agardiffusjonsmetodikk (lappe-metodikk) (3. Kommersielle systemer med flytende medier)

1 mg/l 0.5 mg/l 0.25 mg/l mg/l mg/l KTR 4 mg/l 8 mg/l 16 mg/l 2 mg/l MIC = 0.5 mg/L

MIC-bestemmelse ved E-test E-test MIC: 4 mg/L

Agardiffusjon Sensitiv Intermediær Resistent

AGARDIFFUSJON: FORHOLD MIC - HEMNINGSSONE : MIC mg/l …..o 4.00 …………o 2.00 ………..………o 1.00 ………………………o 0.50 ………….……….…………o mm hemningssone(diameter)

Brytningspunkter og følsomhet/resistens Angir hvilke MIC-verdier som skal kvalifisere for å angi resultatet som: Sensitiv - Intermediær - Resistent Konvensjon

Brytningspunkter og MIC basert på: bakteriepopulasjoner

Brytningspunkter og MIC basert på: Bakteriepopulasjoner Farmakokinetikk Resistensmekanismer Toksisitet Kliniske erfaringer

BRYTNINGSPUNKTER FOR ANTIBIOTIKUM X MIC mg/l 32oo o o o ooo 4.0 oo oo oooo 2.0 oo ooo 1.0o o o o o mm hemningssone (diameter) Brytningspunkter Resistent:  32 mg/L Sensitiv:  2 mg/L Intermediær: >2 og < 32

Relasjon brytningspunkter og sonediametre MIC mg/l 32oo o o o ooo 4.0 oo oo oooo 2.0 oo ooo 1.0o o o o o mm hemningssone (diameter) Resistent:  32 mg/L Sensitiv:  2 mg/L Intermediær: >2 og < 32 sensitivintermediærresistent Brytningspunkter

Penicillin G Cefalosporin-kjernen Beta-laktam ringen Betalaktam-antibiotika Spesielle metoder – Resistenstesting  -Laktamase-produksjon:

Spesielle metoder - Resistenstesting  -Laktamase-produksjon: vanligste: enzymatisk påvisning eller v bioassay (evne til nedbryting av  -laktam antibiotika) Enkle betalaktamaser penicillinase hos stafylokokker: R mot penicillin enkel betalaktamase hos gram negative enterobakterier (TEM,SHV): R mot ampicillin ESBL - extended spectrum  -lactamase: tester antibiotikum i fravær og nærvær av  -laktamase- inhibitor (clavulansyre eller sulbactam) Etter hvert svært heterogen (>900) gruppe som kan klassifiseres fenotypisk, ved MIC-verdier og genetisk Sykehushygienisk problem! (Metallobetalaktamaser)

Etest – ESBL strip Ceftazidime: MIC 6 mg/L Ceftazidime + clavulansyre: MIC mg/L

JM Rolain et al,

Spesielle metoder - Resistenstesting Baktericidi-tester: Utføres sjelden Etter MIC-testen i buljong sås ut fra rør uten synlig vekst og det bestemmes hvilken konsentrasjon som er nødvendig for å drepe >99.9 % av inokulum (= MBC, minimum bactericidal concentration) MBC vanligvis lik eller 1-2 trinn høyere enn MIC

Genteknologiske analyser: gen tilstede: +/-, eksempler: MRSA (mecA) Vancomycinresistens (vanA, vanB, vanC, vanD) (noen) beta-laktamaser mutasjoner eks: M.tuberculosis og rifampicin-resistens H.pylori og makrolid-resistens Spesielle metoder - Resistenstesting

1. Halsinfeksjon (etter NK Bentsen ) Peter på 7 år har hatt vondt i halsen i tre dager, vondt å svelge, har høy feber. Objektivt er fauces kraftig rød, intet belegg, hovne glandler på halsen og submandibulært. StrepA er positiv. Diagnose? Tiltak? Antibiotika – evt hva slag? ANTIBIOTIKA / RESISTENSPROBLEMATIKK: SEMINAR FEB 2013 (II A+B)

Scenario 2: Samme Peter. Kommer nå først på fjerde dag. Fortsatt halsvondt, men litt bedre enn igår. Objektivt er fauces kraftig rød, intet belegg, hovne glandler på halsen og submandibulært. StrepA er positiv. Hva nå? Diskusjonsmomenter: Når i forløpet behandle med antibiotika Begrunnelser for antibiotika Terapialternativer Aktuell resistensproblematikk

MR Wessels. Streptococcal Pharyngitis N Engl J Med 2011; 364: February 17, 2011

Residiverende tonsillitter pga GrA streptokokker Din pasient på 11 år og foreldrene er oppgitte over at gutten nå har fått residiv av tonsillitt for fjerde gang etter å ha fått tre penicillin-kurer de siste tre måneder. Diskusjonsmomenter: GAS og deres evt resistens mot penicillin; momenter som kan forklare de stadige tilbakefall; terapeutiske alternativer.

Nedre luftveisinfeksjon – pneumoni Du undersøker en 13 år gammel jente som har vært noe febril i 10 dager med halsvondt, hodepine samt tiltakende uproduktiv hoste. Hun har likevel vært på skolen i denne perioden. Du finner ved us sparsomt med knatrelyder over begge bakflater, mest ve side, og er tilbøyelig til å oppfatte tilstanden som bilateral pneumoni. Diskusjonsmomenter: sannsynlighetsdiagnoser; diagnostikk; terapialternativer; hvilke intracellulære bakterier er relevante ved pneumoni samt terapi. Hva med akutte bronkitter?

Kasus: 4 år gammel pike 2 yngre søsken Tidligere stort sett frisk, fulgt normale vaksinasjonsprogram AKT: Siste uke hadde jenta og en yngre bror hatt symptomer på ØLI med tett nese og renning. Kvelden før utviklet feber omkring 39.5 o C og smerter i hø øre. Us av lege som fant bukende trommehinne som ved otitis media. Startet med Imacillin. Neste formiddag: fortsatt febril, irritabel etter hvert klaget over vondt i hodet. Virket syk  oppsøkte legevakten. Us: somnolent, sløv. Vurderes som nakkestiv. Utslett på hø kinn  spinalpunksjon CNS-infeksjon

Spinalvæske analyse: Blakket spinalvæske Leukocytter: 4500 x 10 6 /L(N: /L) 95 % nøytrofile Glucose1.2 mmol/LBlodglucose: 4.8 mmol/L Protein1.7 g/L(N: g/L) Vurdering? Alt peker i retning av bakteriell meningitt!

Mikrobiologisk diagnose av meningitt-agens: Haemophilus influenzae subklassifisering: type f Resistens: Penicillin G: R Ampicillin:I Erythromycin:S Doxycyclin:S Cefuroxime:S Cefotaxime:S Kloramfenikol:S Supplerende us? MIC: Cefuroxime: 0.1 mg/L Cefotaxime: 0.05 mg/L

Legemiddel / reklame / luftveisinfeksjoner Pfizer kjører hardt på reklame for azithromycin fremfor andre alternativer med hovedvekt på enkelhet i dosering. Diskuter utsendte reklame opp mot Felleskatalogens tekst. Felleskatalogen (2012) : Azitromax Indikasjoner: (Til voksne over 16 år: Chlamydiauretritt/cervicitt og gonoré fremkalt av ikke-multiresistente bakterier.) Til følgende indikasjoner når penicillin ikke er egnet: Voksne og barn over 6 måneder: Akutt otitis media. Voksne og barn over 2 år: Streptokokkfaryngitt/tonsilitt. Voksne over 16 år: Sinusitt og akutt bakteriell bronkitt

Øvre luftveisinfeksjon og penicillin-allergi Din pasient har feber, er medtatt og har typiske symptomer på akutt sinusitt. Du finner indikasjon for antibiotika. Pasienten er allergisk for penicillin. Hva er mest aktuelle agens ved akutt sinusitt, og hvordan er resistensforholdene i Norge for de tre-fire mest aktuelle bakterielle agens overfor penicillin og de mest aktuelle alternativer. Legg også inn teoretiske, økologiske aspekter i overveiningen ved valg av antibiotika.

Meticillin-resistente S.aureus (MRSA) En norsk medisinerstudent på tur i Spania pådrar seg en crusfraktur og må opereres. Ved overflytting til St.Olavs påvises MRSA i purulent sårseksjon fra operasjonssåret, og hun er febril. Tentativ diagnose: sepsis? osteomyelitt ? sårinfeksjon? Diskusjonsmomenter: resistensmekanismen (kort), terapialternativer, resistensforhold generelt hos MRSA. Smitteverntiltak.

MRSA ”Methicillin resistant Staphylococcus aureus”.  Oxacillin R (diagnostikk: cefoxitin R) Skyldes ikke betalaktamase-produksjon Resistens skyldes endret målmolekyl. Nytt penicillinbindende protein (kodende gen mecA) Tiltak: Skjerpet kontaktsmitte. Screening av kontakter som jobber i helsevesen. Screening av helsearbeidere som har vært i helseinstitusjoner i land utenfor Norden

MRSA i blodkultur (Norge 2010) 1,0% MRSA i sårprøver (Norge 2010) 0,6%

The pooled OR is 1.93 (95% CI, 1.54–2.42). CID 2003; 36(1):53–59. Økt dødelighet ved MRSA

M.S.Fagan, Tidskrift DNLF, 2001, 121, s Behandling av akutt bronkitt ved legevaktene i Arendal og Tønsberg. Arendal 1 er behandling gitt i perioden – Arendal 2 er behandling gitt etter intervensjon, dvs – Resultatene fra Tønsberg i tilsvarende tidsrom Antibiotika ved indikasjonen Akutt bronkitt 175/202 87% 87/122 71% 74% 78%