Presentasjon lastes. Vennligst vent

Presentasjon lastes. Vennligst vent

22. november 2006dr.med. Ole Terland, spesialist i allmennmedisin, Øyrane legekontor Parkinson sykdom Neurodegenerativ sykdom med biokjemisk svar Ole.

Liknende presentasjoner


Presentasjon om: "22. november 2006dr.med. Ole Terland, spesialist i allmennmedisin, Øyrane legekontor Parkinson sykdom Neurodegenerativ sykdom med biokjemisk svar Ole."— Utskrift av presentasjonen:

1

2 22. november 2006dr.med. Ole Terland, spesialist i allmennmedisin, Øyrane legekontor Parkinson sykdom Neurodegenerativ sykdom med biokjemisk svar Ole Terland Øyrane legekontor, Indre Arna

3 22. november 2006dr.med. Ole Terland, spesialist i allmennmedisin, Øyrane legekontor James Parkinson allmennpraktiserende lege i London, ”Musklene svarer ikke presist på viljens bestemmelser” Parkinson kalte sykdommen Shaking Palsy (1817)

4 22. november 2006dr.med. Ole Terland, spesialist i allmennmedisin, Øyrane legekontor Parkinsons sykdom Trege bevegelser Kjennetegn - akinesi (bradykinesi, uttretting ved gjentatte bevegelser) - hviletremor (4 - 6 Hertz) - balanseproblem (falltendens, lutende kroppsholdning) - rigiditet (økt motstand mot passive bevegelser)

5 22. november 2006dr.med. Ole Terland, spesialist i allmennmedisin, Øyrane legekontor Parkinson sykdom (ofte) snikende og langsom utvikling debuterer med f.eks. svekket håndskrift, problem med å snu seg i sengen, langsom gange, vansker med å reise fra fra en stol, etc

6 22. november 2006dr.med. Ole Terland, spesialist i allmennmedisin, Øyrane legekontor Parkinson sykdom i Norge - ca mennesker til enhver tid ca av disse bor i sykehjem gjennomsnittlig lever pasienten ca 3 år etter innkomst i sykehjem; dødsårsak er ofte lungebetennelse, dårlig ernæring etc. - inntil 1% av alle over 60 år rammes

7 22. november 2006dr.med. Ole Terland, spesialist i allmennmedisin, Øyrane legekontor Prognose - Parkinson sykdom - ca 1/3: sykdommen progredierer raskt (behandlingen holder ikke tritt med sykdomsutviklingen) - ca 1/3: sykdommen progredierer langsomt (behandlingen er effektiv i svært mange år) - ca 1/3: sykdommen utvikler seg lite

8 22. november 2006dr.med. Ole Terland, spesialist i allmennmedisin, Øyrane legekontor Kontroll av viljestyrte, frivillige bevegelser (sterkt forenklet) Substantia nigra Nucleus caudatus Det frisatte dopamin (DA) signalet er avgjørende for normal kontroll av viljestyrte bevegelser DA Dopamin-holdige neuroner (ca 4000 stk). Cellene er svarte fordi de inneholder neuromelanin

9 22. november 2006dr.med. Ole Terland, spesialist i allmennmedisin, Øyrane legekontor Parkinson oppstår når nucleus caudatus får for svakt dopaminsignal Normalt Parkinson DA (Oppdaget/forstått i )

10 22. november 2006dr.med. Ole Terland, spesialist i allmennmedisin, Øyrane legekontor 100 år Normal aldring Grense for Parkinson Kontinuerlig tap av dopamin neuroner ved aldring Raskere tap hos mennesker som utvikler Parkinson 50 år Ca. 20% Alder

11 22. november 2006dr.med. Ole Terland, spesialist i allmennmedisin, Øyrane legekontor Logisk behandling Gi neuronene i nucleus caudatus økt dopaminsignal Første behandling etter dette prinsipp i 1961 Pasienten gis L-DOPA Dopamin Enzym-katalysert overgang (dopa-dekarboxylase) L-DOPA behandlingen gav en dramatisk effekt: Flere sengeliggende pleiepasienter kunne stå opp og reise hjem. De aller fleste oppnådde en eller annen grad av bedring. L-DOPA behandling ble en triumf for biokjemien

12 22. november 2006dr.med. Ole Terland, spesialist i allmennmedisin, Øyrane legekontor

13 22. november 2006dr.med. Ole Terland, spesialist i allmennmedisin, Øyrane legekontor 100 år Normal aldring Grense for Parkinson Kontinuerlig tap av dopamin neuroner ved aldring Raskere tap hos mennesker som utvikler Parkinson 50 år Ca. 20% Alder

14 22. november 2006dr.med. Ole Terland, spesialist i allmennmedisin, Øyrane legekontor Når gjenværende dopaminholdige neuroner i substantia nigra tilbys dopamin, tas mer dopamin opp i neuronene. Mer dopamin frisettes. Dermed får mottaker neuronene i nucleus caudatus et sterkere dopaminsignal slik at symptomene bedres eller forsvinner helt (erstatningsbehandling)

15 22. november 2006dr.med. Ole Terland, spesialist i allmennmedisin, Øyrane legekontor Andre prinsipp - redusere den fysiologiske nedbrytningen av egenprodusert dopamin (MAO-B hemmere, COMT-hemmere) - gi dopamin-liknende stoff (dopamin agonister) eksperimentell behandling - implantasjon av dopamin-produserende celler - implantasjon av stamceller fra fostre: disse gir funksjonelle neuroner (N = 300 på verdensbasis, effekt vart i 10 år)

16 22. november 2006dr.med. Ole Terland, spesialist i allmennmedisin, Øyrane legekontor Parkinsons sykdom Kronisk progredierende neurodegenerativ sykdom Ukjent årsak (idiopatisk) Arv? Av 43 eneggede tvillingpar, der den ene hadde Parkinsons sykdom, var det kun en (1) av de 43 andre tvillingene som samtidig hadde Parkinsons sykdom. Arv betyr med andre ord (svært) lite

17 22. november 2006dr.med. Ole Terland, spesialist i allmennmedisin, Øyrane legekontor Mål for Parkinsonforskningen er å kartlegge mekanismene bak neurodegenerasjonen for å finne sykdomsbremsende behandling :

18 22. november 2006dr.med. Ole Terland, spesialist i allmennmedisin, Øyrane legekontor - Kliniske observasjoner av pasienter som behandles med L- DOPA alene og L-DOPA + MAO-B hemmere har en forsinket sykdomsutvikling - Erkjennelsen om at perifere noradrenerge neuroner også degenererer - Etter stamcelle transplantasjon, kan de transplanterte cellene leve i 10 år, mens pasientens egne celler fortsatt ødelegges - MPTP (syntetisk narkotikum) gir et sykdomsbilde som er identisk med idiopatisk Parkinson sykdom Sentrale observasjoner

19 22. november 2006dr.med. Ole Terland, spesialist i allmennmedisin, Øyrane legekontor MPTP MPP + MPP + er et fritt radikal, og er ekstremt celleskadelig. Gir neurodegenerasjon i cellekulturer og i forsøksdyr, inkludert apekatter Dette viser at ett enkelt stoff er i stand til å lage en sykdom som klinisk og patologisk-anatomisk er identisk med idiopatisk Parkinson sykdom MPTP omdannes in vivo (dyr, mennesker)

20 22. november 2006dr.med. Ole Terland, spesialist i allmennmedisin, Øyrane legekontor Respons på skadelige effekter på celler - Lavgradig skadepåvirkning Cellen reagerer med mottiltak for å beskytte seg mot påvirkningen - Skadepåvirkning over en bestemt tålegrense Programmert celledød (apopotose) Neurodengernasjon, tap av celler (substantia nigra) Finnes det et eller flere Parkinson- toksiner?

21 22. november 2006dr.med. Ole Terland, spesialist i allmennmedisin, Øyrane legekontor - Erkjennelsen om at perifere noradrenerge neuroner også degenererer - Etter stamcelle transplantasjon, kan de transplanterte cellene leve i 10 år, mens pasientens egne celler fortsatt ødelegges - MPTP (syntetisk narkotikum) gir et sykdomsbilde som er identisk med idiopatisk Parkinson sykdom Sentrale observasjoner - Kliniske observasjoner av pasienter som behandles med L- DOPA alene og L-DOPA + MAO-B hemmere har en forsinket sykdomsutvikling

22 22. november 2006dr.med. Ole Terland, spesialist i allmennmedisin, Øyrane legekontor Dopamin og oksidativt stress - fysiologisk dannes H 2 O 2 under nedbrytningen av dopamin (katalysert av MAO-B). H 2 O 2 er utgangspunkt for frie radikaler som OH OH starter kjedereaksjoner med frie radikaler lipidperoksidering, protein-inaktivering - Dopamin er redoks aktivt i seg selv dopamin kan oksideres med ett elektron til dopamin semikinon fritt radikal som er SVÆRT REAKTIVT OG SVÆRT SKADELIG

23 22. november 2006dr.med. Ole Terland, spesialist i allmennmedisin, Øyrane legekontor Oksidativt stress ? Dopamin undergår oksidativ deaminering. Det oppstår H 2 O 2 under den enzymatiske nedbrytningen, som katalyseres av enzymet MAO-B. Fra 1975 er legemidlet Eldepryl brukt i behandlingen av Parkinson. Dette er en erstatningsbehandling, som øker neuronets innhold av dopamin ved at dopaminnedbrytningen hemmes. KLINISK OBSERVASJON: pasienter som får Eldepryl synes å ha en langsommere sykdomsutvikling enn dem som ikke får Eldepryl

24 22. november 2006dr.med. Ole Terland, spesialist i allmennmedisin, Øyrane legekontor Tid Dose av L-DOPA Kun L-DOPA MAO-hemmer (Eldepryl) som første valg, tillegg med L- DOPA 5 år

25 22. november 2006dr.med. Ole Terland, spesialist i allmennmedisin, Øyrane legekontor Dopamin oksideres lett til dopamin semiknon fritt radikal * Denne en-elektrons oksidasjonen skjer lettere for dopamin enn for katekolaminene adrenalin og noradrenalin * Dopamin semikinon har lang levetid, og får dermed tid til å reagere med andre molekyl, spesielt SH-grupper i enzym. Enzymet blir da inaktivert. * Semikinonene av adrenalin og noradrenalin har kort levetid. Derfor er ikke adrenalin og noradrenalin så skadelige som dopamin. Dopamin har en innebygget toksisitet, som gjør dopaminholdige neuroner mer utsatt for skadelig påvirkning enn noradrenerge neuroner.

26 22. november 2006dr.med. Ole Terland, spesialist i allmennmedisin, Øyrane legekontor *Internasjonalt forskes det på en lang rekke felt. *Hver forskergruppe arbeider med en del av problemstillingen. Det gjør også vi. Våre arbeidshypotester: Hva (hvilke(t) stoff er det som forårsaker ett- elektrons oksidasjonen av dopamin til dopamin semikinon fritt radikal? Hva (hvilket/hvilke stoff) detoksifiserer dopamin semikinone fritt radikal?

27 22. november 2006dr.med. Ole Terland, spesialist i allmennmedisin, Øyrane legekontor Nøkkelspørsmålene er : Hva får dopamin til å oksidere til dopamin semikinon fritt radikal ? Er det nedsatt detoksifisering av dopamin semikinon fritt radikal? Vitamin E (  -tokoferol) beskytter IKKE mot sykdomsutviklingen. Dette viser at lipidperoksidering har liten/ingen betydning. Vitamin E er heller ikke i stand til å beskytte mot de skadelige effektene av dopamin semikinon fritt radikal.

28 22. november 2006dr.med. Ole Terland, spesialist i allmennmedisin, Øyrane legekontor Ved Parkinson sees i tillegg til - neurodegenerasjon i substatia nigra også - degenerasjon av perifere noradrenerge sympatiske fibre, for eksempel i hjertet. Dette at to ulike neurontyper degenererer mer eller mindre samtidig peker i retning av en felles mekanisme. Særtrekkene i dopamin-holdige celler som neuromelanin har derfor ikke avgjørende betydning. Vår hypotese er at den fundamentale svikten ligger i at ”ett eller annet” oksiderer dopamin til dopamin semikinon fritt radikal, som så medierer toksisk effekt

29 22. november 2006dr.med. Ole Terland, spesialist i allmennmedisin, Øyrane legekontor Inntil videre er eneste profylakse mot Parkinson - spise klassisk sunn mat (frukt/grønnskaker) - unngå inntak av lipofile molekyl som kan auto- oksidere - unngå inntak av transisjonsmetall som kan katalysere en-elektrons redoks reaksjoner med katekolaminer Inntil videre er legemidler som reduserer oksidativt stress, som for eksempel Eldepryl (MAO-B hemmer) startbehandlingen av Parkinson, eventuelt bruke en dopamin-agonist L-DOPA settes inn når symptomene blir subjektivt plagsomme.


Laste ned ppt "22. november 2006dr.med. Ole Terland, spesialist i allmennmedisin, Øyrane legekontor Parkinson sykdom Neurodegenerativ sykdom med biokjemisk svar Ole."

Liknende presentasjoner


Annonser fra Google