Legemiddelbehandling ved demens Ingun Ulstein Stipendiat Ullevål universitetssykehus.

Presentasjon om: "Legemiddelbehandling ved demens Ingun Ulstein Stipendiat Ullevål universitetssykehus."— Utskrift av presentasjonen:

1 Legemiddelbehandling ved demens Ingun Ulstein Stipendiat Ullevål universitetssykehus

2 Behandling handler om Av og til å helbrede (kausal behandling) Ofte å lindre (symptomatisk behandling) Alltid å trøste (psykologisk tilnærming)

3 Målsetning med behandling ved demens Bedre og opprettholde hukommelses- funksjonen Forsinke forverring i ADL-fungering Bedre BPSD Redusere pårørendes stress og byrde Utsette sykehjemsplassering

4 Behandling av demens Legemidler Kolinesterasehemmere (Aricept, Reminyl, Exelon) Andre antidemens legemidler (Ebixa) Psykofarmaka ved depresjon, angst, aggresjon og psykose Pårørendeintervensjon (psykososiale tiltak) Informasjon/undervisning om demens, diagnose, behandling og prognose Lære å mestre vanskelige situasjoner (problemløsning) Miljøbehandling og omsorg Dagsenter med tilrettelagt aktivisering Små tilrettelagte avdelinger i institusjon

5 Demenstyper der det pr. i dag er aktuelt med legemiddelbehandling Demens ved Alzheimers sykdom (AS) Vaskulær demens (VaD) Mixed AS og VaD Lewy legeme demens (DLLD) Demens ved Parkinson sykdom (PD)

6 Behandling av Alzheimers sykdom - mulige angrepspunkter Forhindre eller redusere strukturelle skader Forhindre eller redusere inflammasjon Forsinke sykdomsdebut Hindre celleskade Stimulere regenerasjon av nerveceller Hemme nedbryting av nevrotransmittere

7 Legemiddelbehandling av demens (Alzheimers sykdom) Stoppe betaamyoid avleiring og nevrondød –Pr. i dag ingen tilgjengelig behandling –Vaksine?? Aggregert betaamyloid;

8 Legemiddelbehandling av demens (Alzheimers sykdom) Stoppe beta-amyoid avleiring og nevrondød –Ingen tilgjengelig behandling per i dag –Vaksine?? Bremse sykdomsutviklingen –NGF –Høye doser Vitamin E –Gingko biloba –Østrogen ? –Memantine Symptomatisk behandling –Acetykolinesterasehemmere –Psykofarmaka

9 Ginkgo biloba 310 pasienter med demens 155 med GB og 155 med placebo i 12 mnd GB Placebo ADAS-Cog > 4 poeng bedring 27% 14%** GERRI skala, bedring 37% 23%* Le Bars et al. JAMA 1997; 278: 1327-32

10 Vitamin E og Selegelin 340 pasienter med Alzheimers sykdom Behandlet i 2 år Endepunkt = død, sykehjemsinnleggelse eller CDR 3 PlaceboSelegelinVitamin EVit E+Selegelin 526 dager +215 +230 +145 Sano et al. NEJM 1997; 17: 121-22.

11 Memantine (Ebixa) – en NMDA reseptor antagonist Hypotese: Positiv korrelasjon mellom konsentrasjon av glutamat i hjernen, nevrondød og grad av demens Ved kronisk glutamat-overstimulering dør nevroner pga. Ca-influx i cellen Blokkering av NMDA reseptorer kan beskytte nevroner

12 Glutamats rolle i AS’s patofysiologi NMDA reseptor aktivering er nødvendig for LTP Danysz et al 2000 Mg 2+ GlutamatCalcium AMPA reseptor Presynaptisk nevron Postsynaptisk nevron NMDA reseptor Na + [Ca 2+ ] + –

13 Ebixa – effekt på atferd og ADL-funksjon: D-test items Percentage of patients with dementia who improved in their ability to carry out D-test items, TPP analysis (n=151), p<0.05 0102030405060 2 3 4 5 6 9 13 14 Frequency of improvement (%) Ability to stand up Hobbies/interests Group activities Ability to use the toilet Ability to dress Ability to take a shower or bath Ability to wash Ability to move Memantine Placebo Winblad & Poritis 1999

14 Behandling med KEH Kolinesterasehemmere reduserer nedbryting av acetylkolin Påvirker ikke den degenerative prosessen Behandlingen er symptomatisk

15 Aktuelle preparater Aricept (donepezil) Exelon (rivastigmine) Reminyl (galantamine)

16 Presynaptisk nerveterminal Postsynaptisk nerveterminal CAT = cholin achetyltransferase AChE= achetylcholinesterase N = nikotin M = muskarin Acetyl CoA + cholin Achetylcholin N reseptor CAT N reseptor M reseptor AChE Kolinerg nevrotransmisjon

17 Behandling av Alzheimers sykdom med kolinesterasehemmere Aktuelle problemstillinger? Hva er effekten av KEH? –Hvilke symptomer påvirkes? –Symptombedring? –Symptomstabilisering? –Redusert progresjon? Er effekten tilstede hos alle? Hvor lenge skal man behandle?

18 Effekt av KEH-behandling Middel (  SE) forandring ADAS-cog fra baseline Bedre Dårligere Placebo AKE dose 2 *** p < 0.001 vs placebo -3 -2 0 1 2 3 4 5 54321 Tid (måneder) *** AKE dose 1 ***

19 Kognitiv funksjon og KEH-behandling Endring av MMS i løpet av et år

20 Tid/døgn til å assistere med ADL etter 6 måneders KEH-behandling Forandring fra baseline i tid (min.) som daglig brukes til å assistere pasienten med ADL * p < 0.05 vs baseline * Reminyl 24 mg/dag (n = 165) Placebo (n = 160)

21 Exelon og BPSD Signifikant reduksjon av symptomer i en sykehjemspopulasjon *** * * Mean change from baseline –4.0 –3.5 –3.0 –2.5 –2.0 –1.5 –1.0 –0.5 0 Mean change on NPI-NH by symptom at week 26 for patients who had the symptom at baseline Improvement Cummings et al., 2000 *p<0.05 vs baseline ***p<0.001 vs baseline

22 C ognition (AD + CVD or with VaD) Reminyl 24 mg/dayPlacebo Improvement Deterioration -3 -2 0 1 2 246 Time (months) Mean (  SE) change in ADAS-Cog from baseline * * p < 0.001 Baseline

23 Informasjon ved behandling med kolinesterasehemmer Forventet effekt Når effekten kommer Hvor lenge den vil vare Områder der det forventes bedring Inkluder pasienten i dagligdagse rutineaktiviteter

24 Evaluering av behandlingseffekt Fokuser på hukommelsesfunksjonen ADL-fungering atferd

25 Responsrate i % etter 24 - 30 ukers behandling med KEH KEH Placebo Forverrelse 5 – 1010 – 30 Ingen forandring50 – 6030 – 50 Klinisk relevant bedring20 – 6010 – 30 Dramatisk bedring10 – 20 1 – 10 ( Prof. A Kurz, Alzheimer Insight - jan. 99)

26 Fire norske undersøkelser Retrospektiv undersøkelse 1997-2001: 1167 pasienter Prospektiv pilotundersøkelse, høsten 2001: 252 pasienter Hvordan vurdere effekt av KEH-behandling? Hukommelsesklinikken, Ullevål universitetssykehus Pågående, prospektiv nasjonal undersøkelse

27 Hvorfor naturalistiske studier? Pasientene i klinisk legemiddelutprøving er ikke representative for den generelle demens populasjonen (Schneider 1996) Regionale variasjoner i behandlingspraksis? Registrering av sjeldne bivirkninger? Nye områder der preparatene har effekt kan oppdages?

28 Aktuelle problemstillinger i en norsk representativ demenspopulasjon Oppleves KEH-behandling som nyttig? Hvor godt tolereres KEH? Hvor lenge gjennomføres behandlingen? Hvorfor avsluttes behandlingen?

29 Metode Studie 1 –Pasienter som har brukt KEH før 1. nov. 2001 –16 hukommelses- klinikker/geriatriske poliklinikker eller alderspsykiatriske poliklinikker i Norge –Retrospektiv vurdering –Effekt etter 2-4, 4-6, 8- 14, 14-20 og 24+ mndr. Studie 2 –Alle pasienter som kom til første kontroll etter behandlingsstart med KEH høsten 2001 –Prospektiv vurdering av respons etter 4 måneder

30 Pasientkarakteristika

31 Studie 1 Endring av MMS

32 Bivirkninger (N=947)

33 Studie 2 Resultater

34 Oppsummering – studie 1 og 2 KEH oppleves nyttig hos ca. 50% Bedring av både kognisjon, psykiske symptomer og atferd MMS viser bedring første 6 måneder, stabil etter 1 år og faller deretter Bivirkninger hos 20-25%, vanligvis milde

35 Studie 3 Hukommelsesklinikken, Ullevål Universitetssykehus 262 pasienter –70 % kvinner, 30 % menn Alder (mean): 71 (6.4) Baseline MMS skår: 22.0 (4.8) Aricept: 96% Exelon: 4% Effektmål: Klinisk vurdering, Kendrick OLT, Trail-making test A pårørendes vurdering (atferd, psykiske symptomer, språk, kognitiv funksjon)

36 KEH-behandling vurdering av kognitiv funksjon i % etter 4. måneders behandling

37 Fortsette behandlingen

38 Utvikling av demens MMS 15 Svært mild Mild Moderat Alvorlig Svært alvorlig 0 Tid 10 – 12 år 30

39 Oppfølging hos primærlegen Kontroll ca. hver 6 måned sammen med pårørende Prøveseponer ved usikker effekt Gjenoppta behandlingen ved klar forverring Samme prosedyre som ved behandlings- oppstart Reduser dosen ved plagsomme bivirkninger

40 Studie 4 Nasjonal prospektiv studie Målsetting: undersøke nytte, tolerabilitet og gjennomføring av KEH-behandling i Norge Varighet: 2 år Tid: 2002-2005 Antall: 600 pasienter Behandling: standardbehandling med KEH

41 Effektmål Spesifikke bivirkninger (0-3) Global effekt (1-7): kognisjon, psykisk, atferd, initiativ, ADL, MMSE Svarte effekten til pårørendes forventning på hovedproblemet Åpen kommentar til behandling Fortsetter behandling, seponering, skifte av preparat, dosejustering

42 Deltagende sentre TSS – Skien Huk. klin. – Ullevål – Oslo Alderspsyk. pol. – Stavanger Ger. team – Namsos Med. avd. – Arendal Ger. pol. – Sarpsborg Ger. pol – Stavanger DPS – Lillehammer Lønnås – Bærum Ger. pol. Haraldsplass – Bergen Rosenborg teamet - Lovisenberg - Oslo Med. avd. – Ålesund Alderspsyk. pol. Olaviken - Bergen Alderspsyk. pol. – Blakstad – Asker Ger. pol. – St. Olavs hosp. – Trondheim Med. avd. – Diakonhjemmet – Oslo Alderspsyk. pol. – Levanger Ger. seksj. – Kristiansand Alderspsyk. pol – Granli – Sem

43 Deskriptive data (N=354) Alder (mean) 78,2 (58 – 94) MMS (mean) 22,9 (5 -29) Varighet (mean) 2,99 år (1/2 – 10) Kjønn –Kvinner 67 % –Menn33 % Sivil status –Gift48,9 % –Enke (mann)42,2 % –Enslig 8,9 % Komparent –Ektefelle/samboer40,5 % –Barn44,8 % –Andre11,0 % –Ingen 3,8 %

44 Kontroller pr. 07.03.03 1.Kontroll etter 9 +/- 2 uker 197 2.Kontroll etter 7. mndr. 34 Ekstrakontroll 14

45 Vurdering av effekt etter 9 uker i % N = 197

46 Vurdering av effekt etter 7 mndr. i % N = 34

47 Pårørendes forventninger oppfylt i %

48 Videre behandling N% Fortsetter KEH-beh. etter 1. kontr. 176 89,3 Sep. KEH-beh. etter 1. kontr. 11 5,6 Missing 105,1 Fortsetter KEH-beh. etter 2. kontr. 34 88,2 Sep. KEH-beh. etter 2. kont. 2 5,9 Missing 2 5,9

49 Videre planer Regelmessig oversikt over inklusjon Sende ut info - bl.a. minne om at pasienter der KEH seponeres fortsatt skal følges opp Registrere pasienter som ikke kan følges opp (død, ønsker ikke oppfølging) og alvorlig “life event” Registrering av pasienter som begynner med Ebixa alene eller i kombinasjon med KEH