Onkologisk behandling av GI cancer Morten Brændengen, MD PhD Overlege, seksjonsleder Avd for kreftbehandling Oslo universitetssykehus, Ullevål

GI tractus } } } Øsofagus Ventrikkel Pancreas Lever Galleveier Colorectal Anal } Øvre } Midtre } Nedre

Kreftregisteret, Cancer in Norway 2012

Kreftregisteret, Cancer in Norway 2012

Epidemiologi Mage / tarm kreft utgjør ca. 1/5 av alle krefttilfeller i Norge pr. år Ofte sen symptomdebut - viktig med tidlig diagnostikk og behandling 5-års overlevelse totalt : ca.45 %

Epidemiologi Incidens i Norge Øsofagus 239 Ventrikkel 470 Tynntarm 158 Lever /galle 402 Pankreas 773 Colon 2717 Rectum/anus 1304 Annen GI 154 ___________________________ Totalt 6217 (av 30 099 Kreftregisteret 2012)

Age and gender Rectal cancer patients operated with curative intention Norway 2007-2010 Kolorektalcancer registeret 2013

5-års overlevelse Øsofagus 13% Ventrikkel 24% Tynntarm Lever /galle 15% Pankreas 6% Colon 62% Rectum 68% Anus 80% Kreftregisteret 2011

Kolorektal cancer Rammer spesielt de eldre, 10% under 55 år 30% lokalt voksende, 40% har lymfeknute-spredning, 20-30% har fjernspredning ved diagnosetidspunkt. De fleste utvikles fra polypper, men kun 5-10% blir maligne. Vanligvis adenocarcinomer. Sjeldent sees lymfom, carcinoid, sarcom o.a.

Kolorektal cancer Beskyttende faktorer Disponerende faktorer Kosthold (i-land vs. u-land) Kjøtt/høyt fettinntak Inflammatorisk tarmsykdom Ulcerøs kolitt > Crohns sykdom Arvelige faktorer Familiær adenomatøs polypose (FAP) Hereditær ikke-polypøs kolorektalkreft (HNPCC) Symptomer Endrede avføringsvaner Blod/slim i avføringen Forstoppelse Smerter Vekttap Anemi Beskyttende faktorer Fiber, grønnsaker, fysisk aktivitet Acetylsalisylsyre? 10

Arvelige kreftsyndromer Syndromer hvor genene er funnet svarer for ca. 5% av all tarmkreft: familiær adenomatøs polypose (FAP) heriditær non polypose coloncancer (HNPCC) juvenil polypose Peutz-Jeghers syndrom Cowdens syndrom

Arvelig tarmkreft 10-15% av all tarmkreft viser opphopning i familier som ved dominant arv. En antar derfor at hovedtyngden av arvelig kreft kommer senere i livet, og skyldes arvelige faktorer som ikke er funnet Koloskopi hvert 3.-5. år fra 40 års alder ? Norsk screening program NORCCAAP JAMA artikkel ”NORCCAP Trial Shows Reduced Colorectal Cancer Incidence and Mortality With Flexible Sigmoidoscopy Screening at 11-Year Follow-up” NEJM aug 2014

Kolorektal-cancer Antall i Norge 2012 Ca. coli: 2717 menn 1294, kvinner 1423 Ca. recti: 1304 menn 764, kvinner 540

Symptomer Passasjehinder kvalme oppkast forstoppelse tarmslyng gulsott

Symptomer Blødning blodig oppkast (hemoptyse, hematemese) blod i avføringen (melena) fallende blodprosent (anemi) OBS! Jernmangelanemi Nedsatt almenntilstand dårlig matlyst vekttap slapphet Smerter

Diagnostikk Primær utredning hos egen lege (anamnese, klinisk us inkl rectal ekspl, blodprøver, evt hemofec) Sekundær utredning ved lokalsykehus endoskopi CT abdomen / bekken UL lever rtg. Thorax blodprøver (inkl. SR, tellinger, elektrolytter, leverprøver, nyreprøver, CEA?)

Kolorektal cancer Behandling Avgjørende faktorer for behandling: svulstens lokale utbredelse lymfeknutemetastaser / fjernmetastaser pasientens alm. tilstand / alder

Stadieinndeling

Tumormarkører = stoff i blodet som kvalitativt eller kvantitativt tilkjennegir tilstedeværelse av malign sykdom De fleste brukbare tumormarkører blir syntetisert av tumorceller Tumormarkører kan IKKE brukes til screening av populasjoner med henblikk på cancer Hovedbruksområde : evaluering av terapi hos pasienter med utbredt sykdom

CEA = Carcinoembryonalt antigen Tumormarkører CEA = Carcinoembryonalt antigen Tumormarkør for ADENOCARCINOM, uspesifikk Kan brukes for primærtumor i colon/rectum, mammae, lunge m.fl. Parameter for behandlingseffekt CA-19-9 CA 125 AFP

Hematologi Kan ha komplett normal hematologisk status og samtidig disseminert malign sykdom Kan ha uttalt patologisk hematologisk status uten å ha malign sykdom CRP : ikke spesifikk for bakteriell infeksjon, kan være forhøyet pga. utbredt kreftsykdom Patologiske leverprøver under cellegiftbeh. : forventes

Eksempel: Utredning CRC Sykehistorie Klinisk undersøkelse (palpasjon, rectal eksplorasjon) Blod i avføringen Blodprøver, CEA Endoskopier (øsofagoskopi, gastroskopi, rectoskopi, kolonoskopi Biopsi Røntgenundersøkelser : CT, MR , ultralyd CT colografi Nucleærmedisinske undersøkelser, PET 22

Røntgen tykktarm med kontrast 23

CT abdomen 24

Colonoskopi - polypp 25

CT- colografi 26

  CT lever med metastaser 27

UL lever med metastaser 28

PET undersøkelse av lever og lymfeknute 29

Tumor inntegning med PET/CT 30

VEVSPRØVER – BIOPSIER Normal tykktarmslinhinne Adenocarcinom 31

Kolorektal cancer - behandling Kirurgi primærtumor (Nye teknikker: TME) Metastaser Strålebehandling preoperativ adjuvant / postoperativ palliativ (inoperabel tumor / metastaser) Cytostatika adjuvant palliativ

Kolorektal cancer Prognose Ca. 60% kureres Rektumcancer gir oftere lokale recidiv enn koloncancer, men sjeldnere fjernspredning. 2/3 av recidivene kommer innen 2 år. TME gir kun 5-10% recidiv Av lokalavanserte kureres ca.35% 25% sykdomsfri overlevelse ved operable metastaser

Før strålebehandling Før behandling 34

Evaluering etter 6 uker Etter behandling 35

Framskritt i medikamentell behandling av metastatisk kolorektal cancer 1995 En mulighet 2000 Flere alternativer 2005 Mange alternativer 5-FU 5-FU Orale fluoropyrimidiner Irinotecan Oxaliplatin 5-FU Orale fluoropyrimidiner Irinotecan Oxaliplatin Bevacizumab Cetuximab Førstelinje effekt, i studier RR 20% TTP 4−6 mnd OS 9−12 mnd RR 35- 50% TTP 6−9 months OS 15-21 months RR 50%+ TTP 9+ months OS 20+ months Framtid: Optimalisering av kombinasjoner og sekvens Nye medikamenter Individualisert behandling basert på prediktive faktorer

Kreftregisteret, Cancer in Norway 2012 Overlevelse Kreftregisteret, Cancer in Norway 2012 Colon Rectum

”Drømmeregimet ?” För Etter

Nye behandlingsformer De nyeste behandlingsformer er spesielt antistoffer rettet mot epidermal growth factor receptor, EGFR (cetuximab) og vascular endothelial growth factor, VEGF (bevacizumab), vanligvis kombinert med standard kjemoterapi Bevacizumab (Avastin) Cetuximab (Erbitux), Panitumumab (Vectibix) Regorafenib Aflibercept

Ree, Bratland, Dueland, Tidsskriftet 2008

”Ikke alle skritt fremover er et fremskritt”

Juni 2004

MOSAIC

Hurwitz studien

Fase III - IFL ± bevacizumab Metastatisk CRC OS 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 5-FU/LV + bevacizumab (n=110) IFL + bevacizumab (n=103) IFL + placebo (n=101) Probability of survival Note that the data for the IFL arms differ from those presented earlier because only data for the first 100 patients in each arm have been considered. This is because the 5-FU arm was closed after around 100 patients had been enrolled. Patients on 5-FU/LV plus bevacizumab survived for 18.3 months versus 15.1 months for patients on IFL plus placebo, a gain of 3.2 months. Hurwitz HI, Fehrenbacher L, Hainsworth J, et al. Bevacizumab in combination with 5-fluorouracil and leucovorin: a promising regimen for first-line metastatic colorectal cancer. Proc Am Soc Clin Oncol GI Cancers Symposium 2004 (Abstract 286). 15.1 18.3 20.5 0 10 20 30 40 Survival (months)

Regorafenib

Aflibercept Tabernero et al EJC 2014

Median overall survival Kjemoterapi mCRC BSC 1980s 5-FU/Lv 1990s IFL FOLFOX or FOLFIRI CT + targeted agents Optimizing regimens 6 12 18 24 (months) Median overall survival

Palliativ kjemoterapi Sørbye et al Cancer 2009

Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for diagnostikk, behandling og oppfølging av kreft i tykktarm og endetarm

Litt om resten av GI

Øsofaguscancer Ca. 200 pr. år i Norge Plateepitel- eller adenocarcinom, samme behandling Ikke vist effekt av neoadjuvant behandling før kirurgi Radikal strålebehandling (50 Gy) med konkomitant Cisplatin / 5-FU CROSS studien (Ukevis beh med Carboplatin/) Palliativ strålebehandling (30 Gy) Ingen etablert kjemoterapi ved metastatisk sykdom Palliativ strålebehandling, blokking, laser, stent

Ventrikkelcancer Ca 500 nye tilfeller i Norge Kjemoterapi før og etter operasjon (Magic studien) 3 kurer ECX (Epirubicin/Cisplatin/Xeloda) før operasjon og 3 kurer etter Har vist økt overlevelse Down-staging ved lokalavansert cancer Palliativ kjemoterapi ECX/EOX FLOX/FLIRI Taxaner Herzeptin

Pancreas cancer Ca. 800 nye tilfeller pr. år i Norge 95% er adenocarcinomer, aggressiv sykdom Adjuvant FLV i 6 mnd etter radikal kirurgi Strålebehandling 50 Gy kombinert med 5-FU ved lokalavansert sykdom 30 Gy som palliasjon ved metastatisk sykdom og smerter Palliativ kjemoterapi ved metastatisk sykdom Gemzar monoterapi FOLFIRINOX Studier med vaksine Ulike kombinasjonsregimer

Hepatocellulært carcinom (HCC) Sjelden i Norge (ca 200 nye per år), vanlig på verdensbasis Assosiert med Hepatitt B/C og med cirrhose AFP ofte forhøyet Potensielt kurativ behandling Lever-reseksjon Lever-transplantasjon Palliativ behandling Nexavar (Sorafenib) tablettbehandling (ved god leverfunksjon) OBS! Bivirkninger fra hender/føtter Palliativ kjemoterapi doxorubicin 20 mg ukentlig Intraarteriell kjemoterapi, RFA, etanol injeksjon, arteriell embolisering Strålebehandling (3 Gy x 7)

Kreft i galleveier Oftest adenocarcinom Sjeldne, ca. 200/år i Norge Disponerende sykdommer Skleroserende cholangitt, medfødte cyster i galleganger Kirurgi Strålebehandling Palliativ kjemoterapi Gemcitabin FLOX B

Kreft i endetarmsåpningen Ca ani FOREKOMST Sjelden - ca 70 per år i Norge Menn: kvinner 2:1 Plateepitel carcinom Disponerende faktorer: papillomavirus (direkte årsak ikke kjent) SYMPTOMER Kløe, friskt blod i avføring, smerter, tranghetsfølelse, “hemorider” God prognose, de fleste blir kurert med kjemoradioterapi 60

Kreft i endetarmsåpningen Ca ani Kurativ behandling Strålebehandling i 5-6 uker, kombinert med cellegift (MiFu) 1-2 kurer under stråle behandlingen Kirurgi hvis ikke tilstrekkelig effekt Ved spredning Cellegift (CiFu) evt. strålebehandling 61