Cornelia de Lange - genetikk Arvid Heiberg Avd. medisinsk genetikk Rikshospitalet 010805

Cornelia de Lange – trekk (1) System Trekk Vekst Forsinket før og etter fødsel Nervesystem/ Forsinket psykomotorisk utvikling Kommunikasjon Lære og talevansker, autisme, epilepsi, selvskading Hode/ansikts- Liten hodeomkrets, dyp neserot, nesebor område oppadvendt, tynne lepper, liten underkjeve, høy gane & spalte Armer/ben Varierende grad av overarmsfeil, mangel på fingre, små føtter og tær, sammenvokste tær (2-3) Mage-tarm/ Refluks, stenose av spiserør, vridde tarmer, m.m., Luftveier mellomgulv mangler

Cornelia de lange – trekk (2) System Trekk Hørsel Nevrogent hørselstap, mangel på ytre øregang Syn Nærsynthet, nystagmus (øynene slår) Urinveier Refluks Hjertet ASD/VSD, Fallot, pulmonal stenose Blod +/- platefeil Hår Lange øyevipper, øket hår i ansikt og på kroppen, synofrys (sammenvokste øyenbryn)

Cornelia de Lange opptreden i familier Vanligvis isolert – sporadisk Alvorlighetsgrad varierer Familiær forekomst beskrevet Dominant arv – gonademosaikk? Ikke alltid samsvar (5:1) hos eneggede

Cornelia de Lange-genet 2004-5 3i17 translokasjon-utgangspunkt: neppe 5p13 kandidatgen-område – 4 gener Så etter manglende biter (mikrodelesjoner) eller duplikasjoner Delangin-proteinet Genet 47 exoner (46 kodende) 190 kb NIPBL (bananfluegenet Nippel-B)

NIPBL-mutasjoner påvises hos 1/3-1/2-parten ¾ stop kondon – avkortet protein ¼ missense eller små aminosyredelesjoner (mildere som regel) Genotype-fenotype korrelasjoner ikke alltid overbevisende Søsken-ulikhet forekommer blant syke Samme mutasjon finnes hos forskjellige syke med klinisk variasjon Flere gener, kromosom 3??

De Lange proteinet – 10kb transkript I alle vev, mest i hjerte og muskel Lav i hjerne, lunge, tynn- og tykktarm Finnes der feilen er beskrevet 2 former, 2804 eller 2697 aminosyrer →gjær Finnes gjennom hele dyreverdenen. Noen har 2 gener Kromosomuttrykk/DNA reparasjon Bananfluegenet viktig for vingens utvkiling og regulering av andre gener (Notch)

CdL – familiær forekomst Sporadisk: ny mutasjon som hovedregel (99%) Ingen risiko for søsken/fjernere slektninger Kromosomus. for å utelukke translokasjon? Syke barn neppe fruktbare – men i så fall 50% risiko Det er mest lett affiserte kvinner som har fått barn Ikke alle som har diagnosen er ”riktige” CdL Fosterdiagnostikk mulig ved kjent mutasjon Mutasjonen i alle exoner –flest i 10 (størst)

CdL mutasjoner i andre gener? Sannsynlig Mulig at på kromosom 5p (andre gener) 2q, 10p og 14q Neppe store delesjoner i 5p

CdL mutasjon bare av betydning ved positiv påvisning Bekrefte diagnosen Fosterdiagnostikk Lette trekk hos foreldre/søsken??

Gentester-klinisk nytte Diagnostisk-bekrefte klinikk Prognose - forutsetter genotype -fenotype korrelasjon Presymptomatisk- bedre oppfølging Prediktiv Prenatal

Gentester-forutsetninger Best mulig diagnosegrunnlag- god klinisk utredning Vev- fra pas. – event lagret blokk- best ferskt DNA Blod - hvite bl.l. Genet kjent Rimelig forhold mellom arbeid/kostnad-nytte

Hvordan få utført gentester Ta kontakt med regionalt laborator. WWW.EDDNAL.com www.geneclinics.org genereviews-til genetests Sjekk at ikke gjort før

Informasjonkilder PubMed OMIM-Online Mendelian Inheritance in Man www.rarelink.net www.sos.se/smkh www.gendia.net/tests

Gentester-betaling Gratis for avd. for polikliniske pas.INNENLANDS Inneliggende betaler avd. Til UTLANDET betaler sendende avd også for polikliniske Avd. for med. genetikk RH betaler for ”sine” pasienter

Gentester problemer Iblant kreves prøver av friske familiemedlemmer for verifikasjon av funn/ny mutasjon?/polymorfisme? Krever genetisk veiledning av spesialist Testing av barn