Infeksjonsmedisinsk avdeling Ullevål universitetssykehus Behandling og oppfølging av HIV-infeksjon En kronisk sykdom med god prognose? Johan N. Bruun Infeksjonsmedisinsk avdeling Ullevål universitetssykehus JNB/04

Milepeler vedr. HIV/AIDS 1982: AIDS definert som et syndrom Oppfattet som en infeksjon Hovedsmitteveien klarlagt 1984 HIV påvist og dyrket 1987 AZT (zidovudin) behandling Trim.-sulfa profylakse mot PCP 1991: Didanosin o.a.nukleosidanaloger alene og i kombinasjonsbeh. 1996: Proteaseinhibitorer Komb. behandling med >3 medik. 1999: Resistensbestemmelse av HIV JNB/04

JNB/04

Projected changes in life expectancy in selected African countries with high HIV prevalence, 1995–2000 65 60 55 50 45 40 35 Average life expectancy at birth, in years Botswana Zimbabwe Zambia Uganda Malawi 1955 1960 1965 1970 1975 1980 1985 1990 1995 2000 Source: United Nations Population Division, 1996 JNB/04 98036-E-23 – 15 July 1998

Number of new AIDS cases, Western Europe 1986–1997 30 000 Number of cases 25 000 20 000 15 000 10 000 5 000 1986 1987 1988 1989 1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 Source: European Centre for he Epidemiological Monitoring of AIDS (CESES), France JNB/04 98036-E-24 – 15 July 1998

AIDS in NORWAY - ULLEVÅL HOSPITAL 1983- 2003 JNB/04

HIV-patients at Ullevål Univ. Hospital 1983- 2003 JNB/04

AIDS defining events and deaths among patients followed at Ullevål University Hospital 1983-2003 JNB/04

ANTIVIRALE MIDLER MED DOKUMENTERT EFFEKT MOT HIV NUKLEOSIDE ANALOG REVERS TRANSKRIPTASE INHIBITORER Zidovudin (AZT) - Retrovir Didanosin (ddI) - Videx Zalcitabin (ddC) - Hivid Lamivudin (3-TC) - Epivir Stavudin (d4T) - Zerit Abacavir (ABC) – Ziagen NON-NUKLEOSIDE REVERS TRANSKRIPTASE INHIBITORER Nevirapin - Viramune Delaviridin - Rescriptor Efavirenz - Stocrin - Sustiva (USA) NUCLEOTIDE REVERS TRANSKRIPTASE INHIBITOR Adefovir Tenofovir – Viread JNB/04

Replication of HIV Drug treatment targets Reverse transcriptase Protease Fusion JNB/04

ANTIVIRALE MIDLER MED DOKUMENTERT EFFEKT MOT HIV PROTEASE INHIBITORER Saquinavir - Fortovase - Invirase Indinavir - Crixivan Ritonavir - Norvir Nelfinavir - Viracept Amprenavir - Agenerase Lopinavir – Kaletra Atazanavir - Reyataz FUSJONSHEMMERE Enfurvitide – Fuzeon (T-20) FOSCARNET - Foscavir ALFA-INTERFERON JNB/04

Indikasjoner for antiviral behandling av HIV-infeksjon Primær HIV-infeksjon HIV-infeksjon med symptomer på begynnende immunsvikt (ARC) – CDC-stadium B AIDS – CDC-stadium C Tegn på immunsvikt i laboratorieprøver CD-4 celler under 200 (-300) Høy virusmengde i blod ? HIV-RNA > 100 000 (og CD-4 tall < 4-500/raskt fall?) Ved graviditet for å hindre smitte til fosteret Ved smitteeksposisjon - f. eks. ved stikkskade med sikkert HIV-infisert sprøyte JNB/04

Primær HIV infeksjon Inkubasjonstid - 1-3 uker Symptomatologi serokonversjonstid 2-12 uker (eller mer) Symptomatologi Feber, sykdomsfølelse, slapphet Faryngitt, tonsillitt Lymfeknutesvulst, evt. hepatosplenomegali Makulopapuløst utslett Ledd-, muskel-smerter Hodepine, kvalme, brekninger (serøs meningitt) JNB/04

Primary HIV-infection JNB/04

Primary HIV infection Rash JNB/04

JNB/04

STADIEINNDELING VED HIV-INFEKSJON Center for Disease Control (CDC)1993 Klinisk kategori A Mangler kliniske tegn til immunsvikt asyptomatisk el. persisterende lymfeknutesvulst Klinisk kategori B Lette kliniske tegn til immunsvikt = ARC - Aids related complex Klinisk kategori C Alvorlige kliniske tegn på immunsvikt = AIDS JNB/04

IMMUNOLOGISK STADIEINNDELING CD-4 T-LYMFOCYTTKATEGORI CD4 > 500 per mikroliter Kategori 2 CD4 200 - 499 per mikroliter Kategori 3 CD4 < 200 per mikroliter JNB/04

KLINISKE MANIFESTASJONER SOM TEGN PÅ UTVIKLING AV ARC Oral candidiasis Oral hairy leukoplaki Residiverende, hyppig/persisterende vaginal candidiasis Herpes zoster - residiverende eller multidermatomal Betydelig vekttap eller langvarig diare Perifer neuropathi, myelopathi JNB/04

Oral candidiasis JNB/04

Viktige kliniske manifestasjoner som tegn på AIDS Vekttap (>10%) og langvarig diare eller feber Encefalopathi - demensutvikling Opportunistiske infeksjoner ”Opportunistiske cancere” Kaposi’s sarkom Non-Hodgkin lymfom - intracerebralt lymfom Ca. cervicis uteri JNB/04

Viktige opportunistiske infeksjoner som tegn på AIDS Pneumocystis carinii pneumoni Residiverende bakterielle pneumonier Candidaøsofagitt Tuberkulose Infeksjon med atypiske mykobakterier Kronisk HSV infeksjon CMV retinitt Toksoplasmaencefalitt JNB/04

KONTROLL MED HENBLIKK PÅ UTVIKLING AV HIV-INFEKSJONEN Klinisk kontroll Symptomer og tegn/kliniske funn som tyder på immunsviktutvikling (ARC eller AIDS) Lymfocyttundersøkelse Kvantitering av CD4 (T-4) celler (hjelper-celler) Kvantitering av CD8 (T-8) celler (suppressor-celler) HIV-RNA (viral load) Kontroll hver 3(-6) måned JNB/04

Ulemper ved tidlig behandlingsstart Asymptomatiske pasienter blir sykeliggjort Må bruke tallrike tabletter flere ganger dgl Resistensutvikling evt. som følge av perioder med dårlig compliance Klinisk nytte er ikke dokumentert Redusert livskvalitet Bivirkninger JNB/04

Bivirkninger ved HIV-behandling Korttidsbivirkninger Hodepine, kvalme, abdominalplager, parestesier, psykiske forstyrrelser Leverskade, Nyreskade, Pankreatitt Benmargsdepresjon Langtidsbivirkninger Hyperlipidemi Diabetiske stoffskifteforandringer Lipodystrofi Økt risiko for hjerte-kar sykdom Mitokondrietoksisitet (lever,muskel,nyre, neuropathi, lactacidose) Ukjente langtidsbivirkninger kan ikke utelukkes Interaksjon med andre medikamenter JNB/04

Kontroll av pasienter på antiviral behandling Bivirkninger ? Hemoglobin, Hvite, Thrombocytter, MCV Amylase, Leverfunksjonsprøver, Urinsyre Nyrefunksjon, CK Triglyserider - kolesterol Antiviral effekt ? Lymfocyttundersøkelse HIV-RNA Beta-2-mikroglobulin Kartlegging av resistensgener – resistensbestemmelse Kontroll hver 3 måned JNB/04

Lipodystrofi Svinn av subcutant fett (perifert) JNB/04

Farmakokinetiske interaksjoner ved proteasehemmere og nonnukleosid revers transkriptasehemmere (NNRTI) P450 - inhibisjon Proteasehemmere Ritonavir +++ Indinavir ++ Nelfinavir ++ Amprenavir ++ Saquinavir + NNRTI Nevirapin - Delavirdin ++ Efavirenz ++ P-450 induksjon + - ++ JNB/04

Medikamenter som anses for kontraindisert ved bruk av proteasehemmere Kontraindisert ved ritonavir: Amiodaron - Cordarone Flecainid - Tambocor Clozapin - Leponex Pimozid - Orap Diazepam Zolpidem - Stilnoct Ergotaminpreparater Piroxicam Propoxyphen Kinidin ? pethidin, disulfiram Kontraindisert ved alle PI utenom saquinavir: Alprazolam (Xanor) Midazolam (Dormicum) Triazolam (Halcion) Kontraindisert ved alle PI: Cisaprid (Prepulsid) Terfenadin (Teldanex) Astemizol Simavastatin Lovastatin Rifampicin JNB/04

Itrakonazol - Sporanox Ketokonazol – Fungoral Flukonazol - Diflucan ANDRE MEDIKAMENTER SOM MEDFØRER INTERAKSJONER OG KAN PÅVIRKE AV ANIRETROVIRAL BEHANDLING Rifabutin Itrakonazol - Sporanox Ketokonazol – Fungoral Flukonazol - Diflucan Fluorokinoloner - Ciproxin, Tarivid Cisplatin Vinkristin - Oncovin Teofyllin Etinyl østradiol Acetaminophen - paracetamol Metadon, opiater Fluoxetin - Fontex Nefazodon - Nefadar Bupropion - Buspar? Disopyramid - Durbis Mexiletin - Mexitil JNB/04

New AIDS cases and deaths among HIV-patients at Ullevål University Hospital 1983-2003 JNB/04

Dødsårsak i relasjon til HIV/AIDS 73 217 145 33 Total 30 50 44 8 Død av a. årsaker 4 19 2 Død av HIV 39 148 99 25 Død av AIDS 1998-2002 1993-1997 1988-1992 1983-1987 Relasjon til HIV/AIDS JNB/04

Dødsårsaker som ikke er direkte følge av HIV/AIDS 16 3 18 11 60 TOTAL 5 6 Ukjent årsak 1 Behandl.kompl. 7 Ikke AIDS-definerende cancer 2 Hjerte-kar (hjerne) Hepatitt, leversvikt 10 17 26 Overdose, suicid, voldelig 1998-2002 1993-1997 1988-1992 1983-1987 Dødsårsak JNB/04

Konklusjoner Med riktig behandling og kontroll er HIV-infeksjon en kronisk sykdom med relativt god prognose Dette gjelder også de fleste pasienter som har utviklet AIDS Behandlingen er komplisert og både behandling og kontroll bør skje ved spesialister Ved behandling for andre sykdommer obs. stor risiko for interaksjoner med antivirale medikamenter JNB/04

INDIKASJONER FOR HIV-TESTING Blod og organgivning Personer som mener de kan være smittet Diagnostisk ved symptomer eller funn som kan skyldes HIV-infeksjon Smitteoppsporing Epidemiologisk screening JNB/04

Testeindikasjoner som ledd i smitteoppsporing / ved økt risiko for HIV-infeksjon Seksuelt overførbar sykdom Hepatitt B og C Selvpåførte forgiftninger Hudinfeksjon etc. med mistanke om stoffmisbruk Multitraumepasienter - knivstikk - skader etter slagsmål Blodtransfusjon i perioden 1979 - 85 Personer som tilhører kjente risikogrupper NB. Pasientens samtykke skal innhentes JNB/04

Problemer med moderne kombinasjonsterapi Langtidsbivirkninger Hyperlipidemi - lipodystrofi - fare for hjerte-kar komplik. Resistensutvikling med behandlingssvikt Seleksjon av reistente mutanter kryssresistens på grunn av tidligere behandling høy mutasjonsrate Manglende compliance for mange piller for komplisert doseringsregime bivirkninger utilstrekkelig forståelse for betydningen av å ta alle tablettene til rett tid Utilstrekkelig medikamentkonsentrasjon variabel farmakokinetikk JNB/04