Clostridium difficile - økt virulens – endret epidemiologi Regional smittevernlege Kirsten Gravningen Kompetansesenter i smittevern Helse Nord SUSH-møte 7. mai 2008

Clostridium difficile Isolert for første gang i 1935 av Hall & O’Toole. (Am.J.Dis.Child.1935;49:390-402) Isolert fra jord og fra en lang rekke dyr Gram-positiv stav Sporedannende Relativt stor (2-17µm lengde) Rasktvoksende Hele genomet til C.difficile 630 er sekvensert Påvist som årsak til antibiotika-assosiert pseudomembranøs kolitt i 1978 Viktigste årsak til nosokomiale diaréer Dr.Kari Lounatmaa/Science Photo Library SUSH-møte 7. mai 2008

Clostridium difficile. Klinikk: Asymptomatisk bærerskap Moderate – lette tilfeller: Diaré (illeluktende, skummende) Abdominalsmerter Alvorlige tilfeller: Feber, leukocytose, dehydrering Abdominal ømhet Pseudomembranøs kolitt Colondilatasjon Perforasjon Klinisk spekter av CD assosiert sykdom er fra lett diare til alvorlig, livstruende pseudomembranøs kolitt (mortalitet 30%). Sykdom oppstår når C difficile produserer toksiner, men det har ikke vært påvist sammenheng mellom nivå av toxin-produksjon og alvorlighetsgrad av sykdom. Typisk: Grønnaktig, vandig, illeluktende diaré, lavgradig feber og takvise magesmerter. Ved endoskopi kan PM kolitt sees som hvite mebraner i colons slimhinne. Selv om CD ikke alltid er assosiert med antibiotikabruk, så er dette det vanligste. Oppstår gjerne flere dager etter at antibiotikabehandling er påbegynt, men kan også komme inntil 8-10 uker etter seponering. SUSH-møte 7. mai 2008

Forutsetning for sykdom av CD Forstyrrelse av normal tykktarmsflora Vanligvis med antibiotika Normal tarmflora beskytter mot sykdom Eksposisjon for toksinproduserende CD-stamme Toxin A og B Skjer vanligvis på sykehus eller sykehjem som er ”reservoir” Vertsfaktorer/mottagelighet for infeksjon Nyfødte har høy forekomst av toxinproduserende CD, men sjelden CD-sykdom ToxinA: Enterotoxin som også har cytotxisk effekt, antatt nødvendig for sykdom med CD ToxinB: Cytotoksin. Opptrer synergistisk med ToxinA. Nyere forskning på hamster viser at ToxinB kan gi sykdom alene. SUSH-møte 7. mai 2008

Clostridium difficile - smitte Smitter fra person til person eller via kontaminert miljø til person Resistent mot flere desinfeksjonsmidler. Må være sporicid. Tradisjonelt i Norge anbefales klorholdig desinfeksjonsmiddel (natriumhypokloritt og natriumhydroksyd) Hydrogenperoksyd i tørr tåke (via robot) er vist å eradikere C difficile JC Boyce et al, ICAAC 2005 og studier ved Ullevål/BM Andersen Kontaminerte flater, andre pasienter med CDAD og smitte via helsearbeideres hender er viktigste kilde til CD i sykehus. Sporene kan overleve mange måneder i sykehusmiljø. Pga resistens mot mange desinfeksjonsmidler, inkludert sprit, anbefales god håndvask med såpe og vann. SUSH-møte 7. mai 2008

C difficile i Norge Blant 18 tilfeldig utvalgte C difficile- isolater i Oslo-området ble det høsten 2007 påvist to tilfeller av ”ny variant av” C difficile pga at Rikshospitalet begynte med PCR ribotyping av C difficile toxin positive isolater. To pasienter > 80 år Alvorlig forløp av infeksjon Begge C difficile -isolater var Klindamycin følsom og Ciprofloxacin resistent (samme mønster som europeiske isolater av O27-klonen) Isolatene var beslektet med C difficile O27-stammer som sirkulerer i Nederland (ref. lab Leiden) 027-klon av C difficile var påvist i Norge for første gang! SUSH-møte 7. mai 2008

C difficile i Norge Påvist C Difficile O27 hos en tredje pasient våren 2008 i 70 innsamlete avføringsprøver fra Oslo-regionen (toxin positive) Eldre kvinne > 80 år, sykehjemsbeboer Sykehistorie: Diaré i 8 uker. Behandlet med metronidazole. Residiv av plager. Ny behandling med vankomycin. Fortsatt diaré. Innlagt Aker sykehus og behandlet med fæcesimplantering (fortsatt innlagt) SUSH-møte 7. mai 2008

C difficile i Danmark Nov 2006- mars 2007: Retrospektivt påvist klon med 11 tilfelle av ribotype 027 C difficile ved tre ulike sykehus i Sør-Jylland Juni-august 2007: Ytterligere 3 isolater påvist (First cluster of CD PCR ribotype 027 i Danmark, Kataharina E.P. Olsen et al, SSI, Denmark (poster ECCMID)) Statens seruminstitutt: Oppfordrer til rapportering av CDAD hver uke Innsending av isolater ved utbrudd eller alvorlig CD- sykdom SUSH-møte 7. mai 2008

EuroSurveillance Vol 12, April-Juni 2007 A highly virulent variant of Clostridium difficile is emerging throughout Europe Karakteristika: PCR ribotype 027 Har en delesjon i genet som hemmer produksjon av toxin A og B, og dermed betydelig økt toxinproduksjon. Økt virulens er muligens assosiert med den økte toxinproduksjonen. Produserer binært toxin Klinisk respons er redusert etter behandling med metronidazole eller vankomycin SUSH-møte 7. mai 2008

Clostridium difficile. Diagnostikk UNN Kombinert hurtigtest, Toxin A og B Alle prøver EIA; enzyme immuno assay, tar ca 30 min, utføres kun i faeces fra sterilt glass Dyrkning av CD Alle prøver, også de toxin-negative CCFA-skål, leses av etter 2 dager Koloniene får spesielt utseende og lukt. Gramprep ved tvil. Toxin-test gjentas hvis negativ i primærprøve Alle dyrknings- og toxinpositive prøver fryses ned NLSH Bodø Toxintest SUSH-møte 7. mai 2008

Clostridium difficile. Diagnostikk RIKE Toksinpåvisning (hurtigtest): Toksin A og B Dyrkning hvis positiv toksintest PCR ribotyping Screeningprøve. Vedtatt som gullstandard i Europa. PCR er standardisert mot referanselab. i Nederland MLVA (Multiple-locus variable-number tandem-repeats analysis) Bekrefter funnet etter PCR ribotyping Høyere spesifisitet enn PCR ribotyping Toxin A = enterotoksin (vevsskade), Toxin B = cytotoxin (avhengig av vevsskade) er lokalisert på et patogenitets lokus, såkalt PaLoc. De fleste patogene stammer produserer både toxin A og B samtidig. Rollen til binært toksin som virulensfaktor er uklar. Gener som koder for binært toksin befinner seg på en annen del av DNA-molekylet enn A og B. Det anbefales å dyrke C difficile fra toxin positive avføringsprøver. Flere norske lab’er har begynt å dyrke etter at den nye varianten O27 ble påvist høsten 2007. PCR ribotyping er basert på PCR amplifisering av intergenic spacer regioner mellom 23s og 16s rRNA gener. SUSH-møte 7. mai 2008

Clostridium difficile. Epidemiologi Varierende forekomst Årsak til ca 30% av tilfelle med AAD og PMC > 95 % Lav 0-15 tilfelle per 100 sykehusinnleggelser Høy – utbrudd 16-20 tilfelle per 100 sykehusinnleggelser Fra 2003 rapportert om økt forekomst av en ny hypervirulent type av C difficile i Canada, USA, flere europeiske land og Japan 027 først påvist i Canada og USA, deretter i 3 europeiske land, UK, Nederland og Belgia, som rapporterte om en identisk C difficile stamme som raskt spredde seg til > 100 sykehus SUSH-møte 7. mai 2008

CDAD belastning for helsevesenet Hvert tilfelle fører til gjennomsnittlig 10,7 ekstra liggedager mot 5-6 dager for nosokomiale infeksjoner generelt. Utbrudd kan vare i månedsvis. Alvorligere sykdomsbilde og økt mortalitet >70 år økt mortalitet med 10 % hos CDAD-pasienter ift ikke-CDAD SUSH-møte 7. mai 2008

CDAD Epidemiologi Kraftig insidensøkning av CDAD siste ti-år, spesielt siste 3-4 år Nord-Amerika, Europa (både Storbritannia og kontinentet), deler av Asia. England ”Voluntary surveillance programme” fra 1990, obligatorisk fra 2004: 1990 ca. 1.200 registrerte tilfeller 1995 ca. 9.000 tilfeller 2000 ca. 18.000 tilfeller 2004 ca. 41.000 tilfeller 2005 ca. 46.000 tilfeller Canada: 4 x økning fra 1997 til 2004 USA: ”Rapidly increasing after 2000” SUSH-møte 7. mai 2008

Årsaker til insidensøkningen Pandemisk, spredning av én bestemt klon USA: NAP 1” (North American Pulsed Field Type 1) Europa: PCR ribotype 027 Hyperprodusent av toksin A og B samt ytterligere et binært toksin (som andre høyvirulente clostridier) Større spredningspotensiale Større mortalitet Stammen har vært kjent i 25 år, men utgjorde tidligere bare en marginal andel av totalantallet 2005: Ca. 25% av nosokomiale CDAD-tilfelle i England SUSH-møte 7. mai 2008

Insidensøkningen av CDAD -andre årsaker Teoretiske muligheter: Økt andel i risikogrupper (eldre) Økt bruk av antibiotika Økt antibiotikaresistens Overfylte sykehus Økt pasienttransit mellom avdelinger og institusjoner Redusert hygienestandard Økt forekomst i dyrebesetninger Økt fokus på CDAD pga ribotype 027 og dermed bedret overvåking og registrering SUSH-møte 7. mai 2008

Nettavisen SUSH-møte 7. mai 2008

C difficile Nederland Studie i Nederland, febr 2005- nov 2006 50 helseinstitusjoner Avføringsprøver fra 863 pasienter med CDAD 218 pasienter (25 %) med C difficile ribotype 027 645 pasienter (75 %) med annen type Goorhuis A et al; Clin Inf Diseases 2007 Sep 15; 45: s 695-703 SUSH-møte 7. mai 2008

C difficile Nederland forts. PCR ribotype O27/toksintype III var forbundet med Høy alder OR 2,18 Fluorokinoloner OR 2,88 Alvorligere diaré OR 1,99 Høyere dødelighet OR 3,3 Recurrences OR1,44 50/863 oppstod utenfor sykehus 25/863 var ikke assosiert med antibiotikabehandling SUSH-møte 7. mai 2008

C difficile PCR ribotype 027 i Europa 2007 England, Nederland, Belgia (utbrudd fra 2003) Frankrike (utbrudd fra 2006) Påvist i Østerrike, Irland, Sveits, Luxembourg, Polen, Danmark, Finland, Norge og Sverige Peliminære data viser at 027 klonen var til stede i Sverige allerede i isolater fra 1997-2001 SUSH-møte 7. mai 2008

C difficile O27 - risikogrupper Eldre (80% av tilfellene hos > 65 år) Immunsupprimerte Behandlet med fluorokinoloner (OR 3,9) eller kefalosporiner (OR 3,8) Tilstedeværelse av binært toksin Økt forekomst av community acquired C difficile O27 hos personer som ikke er i risikogruppe SUSH-møte 7. mai 2008

C difficile forebyggende tiltak Overvåking! Standardisering av diagnostikk: Dyrkning, typing Opprettelse av norsk nasjonalt referanselaboratorium. RIKE har søkt. Avgjøres høsten 2008. Utvidet meldeplikt til FHI? Kun utbrudd er meldepliktige pt Deltakelse i internasjonale nettverk Fokus på hygiene i helseinstitusjoner Ressurser, forankret i ledelse Antibiotikabruk Håndhygiene Rengjøring med såpe og vann ved påvist CDAD Isolering Sporer påvist i rommet inntil 1 år etter at pasienten har ligget der Korrekt desinfeksjon Klorholdige forbindelser, Virkon 3 % (UNN Tromsø), Perasafe (RIKE) Desinfeksjonsrobot? SUSH-møte 7. mai 2008

C difficile i miljøet Dostoler 80% Toalettgulv 58% Sengerammer 50% Rød tape tvers over dostol indikerer ”ren stol”! Toalettgulv 58% Sengerammer 50% Radiatorer 20% Fawley, Wilcox et al: Epidemilogy of Inf diseeases, 2001: 126; 343-50 SUSH-møte 7. mai 2008

SUSH-møte 7. mai 2008

C difficile i dyr CD er påvist i en rekke dyr Griser Kalver Griser, kalver, hester (Kaniner, kalkun, hunder, katter) Griser Nyfødte 1-7 dager Morbiditet: 10-90 %, mortalitet: ca 16 % 52 % av nyfødte griser med enterittsymptomer (Songer et al, 2007) Voksne griser Påvist etter antibiotikabehandling Kalver CD er ofte til stede i friske dyr. Naturlig reservoir? Grisene er den viktigste av husdyra. Grisungene blir svært syke og har høy dødelighet. Hvis grisefarmen er smittet, kan dette bli et omfattende utbrudd. SUSH-møte 7. mai 2008

C diff. smitte mellom mennesker og dyr Smitte til/fra dyre-reservoir via kontakt, miljø, mat Veterinærer, bønder Kjæledyr ”Besøkshunder” på sykehjem Dyr CD bærerskap Besøkshund 28% Hund i privat hjem 2,3% SUSH-møte 7. mai 2008

SUSH-møte 7. mai 2008

Takk for oppmerksomheten! SUSH-møte 7. mai 2008