1 Antitrombotisk behandling ved cerebrovaskulær sykdom Bent Indredavik Status 2014

2 Hjerneinfarkt 9 av 10: Hjerneblødning 1 av 10: (i tillegg 3 % SAB) (blødning i hjernens hinner) Hjerneslag Det er her det er aktuelt med antitrombotisk behandling

3 Bilde undersøkelse av hjernen trengs for å utelukke blødning som årsak til hjerneslag Blødning Hjerneinfarkt

4 Blodpropp fra hjertet ¼ Blodpropp fra store årer utenfor hjernen 1/2 Blodpropp i små årer inne i hjernen 1/4 Det er mange årsaker til hjerneinfarkter

5 Embolism most common Small vessel Large vessel

6 Småkarsykdom- okklusjon i penetrerende kar i dypere strukturer i hjernen

7 Blodpropp fra hjertet Hjerteforkammerflimmer Ca hvert 5. slag skyldes hjerteforkammerflimmer Blodpropp

8 Antitrombotisk behandling Platehemmere Aspirin (ASA), Clopidogrel, Dipyridamol Antikoagulasjon. Heparin, Heparinoids, Warfarin, Nykoagulasjonsmidler(NOAC) Trombolytisk behandling ( Reperfusjonsbehandling) Alteplase

9. Utgitt 2010 ( revisjon 2015) Forskningsbaserte nasjonale retningslinjer

10 Gradering av dokumentasjon*/Anbefalinger* * SIGN: Scottish Intercollegiate Guidelines/ Network / Helsedirektoratets Nasjonale Retningslinjer A1A2 STERK SYNSING MIDDELS Dokumentasjon Anbefaling SVAK

11 Antitrombotisk behandling Primar profylakse Akutt behandling Sekundær profylakse

12 Primær Profylakse “Masse-strategi” (alle eller de fleste i befolkningen) “Høy risk –strategi” (Selekterte grupper i befolkningen med høy risiko)

13 Antitrombotisk behandling ved cerebrovaskulær sykdomPrimærprofylakse Lav risiko ”Friske” First ever hjerneinfarkt Recurrent hjerneinfarkt Primær profylakse Høy risiko TIA 1 2b Prim profylakse lav risk 2aPrim profylakse høy risk 2b Prim profylakse etter TIA 3 Akutt behandling 4 Sek profylakse etter hjerneinfarkt 5Sek profylakse etter residiv hjerneinfarkt 2a AF

14 Primær profylakse- ASA ASA i primær profylakse-3 studier: 1: United States Physicians Health Study (NEJM: 89:321: ). 2: British Doctor´s Trial (BMJ 88;296: ) 3: Nurses Health Study (US) (JAMA 91; 266: ) Results: 1: Tendens til flere blødninger på ASA Results: 2: Tendens til flere alvorlige slag/hjerneblødninger på ASA Results: 3: Ingen forskjell

15 Konklusjon: Masse-strategi: “ASA til alle” = Ingen reduksjon av slag Anbefales derfor ikke (grad A) Sterk anbefaling/fraråding NB: ASA reduserer tykktarmskreft ( muligens 30-40% reduksjon) og Helsedirektoratet vurderer derfor å anbefale ASA til personer over år for å redusere kreft Men foreløpig ingen anbefalinger.

16 Antitrombotisk behandling ved cerebrovaskulær sykdom Primær profylakse Lav risiko ”Friske” NEI First ever hjerneinfarkt Recurrent hjerneinfarkt Primær profylakse Høy risiko TIA 1 2b Prim profylakse lav risk 2aPrim profylakse høy risk 2b Prim profylakse etter TIA 3 Akutt behandling 4 Sek profylakse etter hjerneinfarkt 5Sek profylakse etter residiv hjerneinfarkt 2a AF

17 Høy risiko strategi- primær forebygging  Hjertesykdommer  Atrieflimmer Warfarin /NOAC (ASA)  Mekanisk hjerteventilWarfarin ( ikke NOAC)  HjerteinfarktASA/Clopidogrel (Warfarin)  Biologisk hjerteklaffASA  KardiomyopatiASA/Warfarin  Endel andre hjertesykdommerASA  ClaudicatioASA eller clopidogrel  Andre tilstander  DiabetesASA (?)  HypertensjonASA (?)  Høy alder ?ASA (?)  Asymptomatisk carotis stenoseASA  Kombinasjoner av disse tilstabder:ASA Tilstand Antitrombotisk behandling Tilstand Antitrombotisk behandling GRADAB-CC-D 2009: Nasjonale retningslinjer prim forebygging hjerte/kar: ”Ved meget høy risk for vaskulær død neste 10 år kan ASA vurderes som primærprofylakse” Viktig Komplisert lite kunnskap (Ikke nødv å lære dette!) Her er delte meninger! Men økende bruk av ASA Styrke på anbefalingen

18 Antitrombotisk behandling ved cerebrovaskulær sykdom Primær profylakse Lav risiko ” ”Friske” First ever hjerneinfarkt Recurrent hjerneinfarkt Primær profylakse Høy risiko TIA 1 2b Prim profylakse lav risk 2aPrim profylakse høy risk 2b (Prim) profylakse etter TIA 3 Akutt behandling 4 Sek profylakse etter hjerneinfarkt 5Sek profylakse etter residiv hjerneinfarkt 2a AF

| Nasjonale retningslinjer for behandling og rehabilitering ved hjerneslag | 19. Grad A nivå 1a < 1 % 3-8%

20 Risiko versus ABCD2 skår

21 Oppsummering Transitorisk iskemisk anfall Standard behandlingsopplegg: 1. Fastlege/legevakt skal tilse pasienten akutt 2. Platehemmer- behandling skal starte øyeblikkelig ASA 300 mg ”støtdose”og videre 75 mg daglig (grad A) 3. Vurdere innleggelse eller ikke? (ABCD2 score) >3: innleggelse 4: Utrede deretter på årsaker til TIA- henvisning til sykehus.

22 Antitrombotisk behandling ved cerebrovaskulær sykdom Primær profylakse Lav risiko ” ”Friske” First ever hjerneinfarkt Recurrent hjerneinfarkt Primær profylakse Høy risiko TIA 1 2b Prim profylakse lav risk 2aPrim profylakse høy risk 2b (Prim) profylakse etter TIA 3 Akutt behandling 4 Sek profylakse etter hjerneinfarkt 5Sek profylakse etter residiv hjerneinfarkt 2a AF

23 Antitrombotisk behandling-hjerneinfarkt -akuttfasen Trombolyse: Alteplase: Iskemisk slag med (Reperfusjon):symptomdebut innen 4,5 t Platehemmer: ASA:Alle iskemiske slag/TIA (ved trombolyse vente 24 t med ASA grunnet risiko før blødning etter trombolyse) Antikoagulasjon: Heparin/L.m heparin: Lite dokumentasjon Anbefales ikke. (mulig noen subgrupper kan ha positiv effekt ????) Medikament Indikasjon

24 Antitrombotisk akuttbehandling Akutt hjerneinfarkt -Akutt sirkulasjonsproblem -Akutt oksygeneringsproblem Rask behandling: Alternativ 1: Trombolyse (alteplase) Alternativ 2: ASA + Optimalisering av sirkulasjon og oksygenering i naboårer ?

25 Akutt hjerneinfarkt og tid Tap av nerveceller Tap av synapser Tap av nervefibre(KM) Akutt slag (gjsnitt)1,2 milliarder 8300 milliarder 7000KM Tap pr time (0-6-10t) 120 millioner 830 millioner 700KM Tap pr minutt:1,9 millioner 14 millioner12 KM Ref: Saver et al: Stroke 2006 Konklusjon: Vi har ingen tid å miste for å begrense hjerneskaden (Trombolyse må skje raskt hvis det skal begrense skaden vesentlig)

26 Størrelsen på Hjerneskaden versus tid Tid 1t 2t 3 t 4 t 5t 1t 2t 3 t 4 t 5t 6t 12 t t 24 Penumbra (15-25 ml/100g/min) Endelig Infarkt Skaden Infarktstørrelse

27 Alteplase går til angrep på selve tromben ”klipper over fibrintrådene” ( fibrinolyse)

28 Alteplase- tid, alder, alvorlighet Lancet august ,5 timer

29 Alteplase- blødning og død Lancet august ,5 timer Blødning 7 X økt risk Død: 11 % økt dødelighet

30 Trombolyse versus tidTid 6-9 timer 3 timer Effekt av trombolyse versus risiko for blødning Risiko for blødning Trombolyse Blødning 5-7 % Ca 50% har positiv effekt i første 90 min ?

31 ?? Tid er viktig faktor for effekten av trombolyse %

32 3. Er det en større proksimal trombe ? Et viktige spørsmål ved hyperakutt slag Besvares med CT uten kontrast + CT angiografi Dårligere effekt av medikamenter

33

34 2 randomiserte studier nylig avsluttet Ingen tilleggseffekt av mekanisk trombektomi ! Konklusjon: Stort behov for randomiserte studier og ikke bare tilfeldig implementering via decibel-metoden som har vært mye benyttet til nå

35 Antitrombotisk behandling-hjerneinfarkt - akuttfasen Trombolyse: Alteplase: Iskemisk slag med symptomdebut innen 4,5 t Platehemmer: ASA:Alle iskemiske slag/TIA (ved trombolyse vente 24t) Antikoagulasjon: Heparin/L.m heparin: Lite dokumentasjon mulig noen subgrupper kan ha effekt ?? HOVEDREGEL: IKKE BRUK ANTIKOAGULASJON I AKUTTFASEN Medikament Indikasjon

36 Effect of treatment of 1000 patients (ASA)

37 Antitrombotisk behandling ved akutt hjerneinfarkt Trombolyse innen 4,5 timer (grad A) ASA til alle andre akutte hjerneinfarkter (grad A) ASA etter 24 timer ved trombolyse Antikoagulasjon er vanligvis ikke indisert Ingen dokumentasjon på nytteeffekten Oppsummering

38 Antitrombotisk behandling og cerebrovaskulær sykdomPrimærprofylakse lav risiko First ever strokeResidivslag Primærprofylakse høy risiko TIA 1 2b Prim profylakse lav risk (ingen indikasjon AT) 2aPrim profylakse høy risk (AF) 2b (Prim) profylakse ved TIA 3 Akutt behandling 4Sek profylakse etter slag 5 Sek profylakse etter residivslag 2a AF

39 Sekundær forebyggelse etter slag (og TIA) Platehemmere ( All iskemiske slag uten sikker/klar kardial emboli) Minor cardial embolikilde: Platehemmere Antikoagulasjon. (De fleste iskemiske slag forårsaket av en klar/ sikker kardial emboli ( major cardial embolikilde)

40 Anti Anti-koagulasjon Platehemning Sek forebyggelse: Lokalisasjon av embolifokus av betydningHOVEDREGEL

% av alle hjerneinfarkter Platehemming er indisert (Grad A) NB: Ingen holdbar dokumentasjon for antikoagulasjon i slike tilfeller Hjerneinfarkt –storkarsykdom /småkarsyskdom og uten klare (major) kardiale embolikilde* klare (major) kardiale embolikilde ) * *Uten : AF, Mekanisk ventil, Akutt MI

42 De mest aktuelle platehemmende alternativer i sekundær profylakse: ASA ASA+Dipyridamol Clopidogrel Clopidogrel + ASA Forskning pågår : vedr. andre nye platehemmende midler

43 Effect of treatment of 1000 patients (ASA)

44 ASA DOSE OG BLØDNINGER * P< Konklusjon: ingen grunn til høyere dose enn 75 mg verken for hjerte eller hjerne ASA effekt er ikke dose-avhengig

45 Er det andre platehemmende alternativer som er bedre enn ASA i sekundær profylakse ? ? ASA ASA+Dipyridamol Clopidogrel Clopidogrel + ASA

46 ESPRIT European/Australasian Stroke Prevention in Reversible Ischaemia Trial Akademisk studie- Publisert i Lancet 2006

47 Time-to-Event Curves for Primary Outcome Event and all Ischaemic Events Time from randomisation (years) ASA ASA +DP Cumulative event rate (%) Primary outcome eventIschaemic events ESPRIT Study Group. Lancet 2006; 367 (9523): 1665– NNT: 100 pas/ett år for å forebygge et slag

48 Subgroup Analysis for Primary Outcome Økt effekt av ASA +DP i nesten alle subgrupper ESPRIT Study Group. Lancet 2006; 367 (9523): 1665–1673. Ikke indikasjon for DP akutt

49 De mest aktuelle platehemmende alternativer i sekundær profylakse : ASA ASA+Dipyridamol Clopidogrel Clopidogrel + ASA 2008: studie pasienter i sekundær profylakse ASA +Dipyridamol versus Clopidogrel Resultat: Effekt av clopidogrel = effekt av ASA+dipyridamol Medisinsk likeverdige preparater: Økonomisk: ASA + DP foreløpig billigst = førstevalg

50 Platehemmere Sek forebygging-hjerneinfarkt/TIA ASA STANDARD fram til 2010 ASA+Dipyridamol Litt bedre enn ASA (gradvis sterkere anbefaling) Clopidogrel Like bra som ASA + Dipyridamol men til nå høyere pris (dyrere) Dipyridamol Dårlig dokumentert alene Clopidogrel +ASA (for subgrupper, høy risk pasienter ??) og kinesere Event clopidogrel + ASA + Dipyridamol ?? En del nye medikamenter ”stjålet” fra koronarsykdom Kliniskpraksis Forskning

51 Hjerneinfarkt med potensiell kardial embolikilde

52 Det er mange årsaker til hjerneinfarkter

53 : Potensielle årsaker til hjerneinfarkt fra hjertet

54 A BB C-D Vanlig anbefaling: AC > PH Vanlig anbefaling: PH >AC Vanlig anbefaling: PH >AC Evidence /association : ACAC PHPHPHPH A PH ? Evidence Komplisert og mye vi ikke vet - Det som er grad B-C-D trengs ikke å læres PH: Platehemming AC:AnticoagulasjonAC AC

55 Praktisk viktigste/hyppigste tilstander: Hjerneinfarkt + -Atrieflimmer (A) -Nylig hjerteinfarkt (3-6mndr) (A-B) - Mekanisk hjerteventil (A-B) Sekundær profylakse - Hjerneinfarkt sannsynlig kardial embolikilde (Major embolikilde)* *Sek Profylakse: Antikoagulasjon> platehemning Antikoagulasjon med warfarin til alle NOAC: KUN et alternativ ved atrieflimmer Styrke anbefaling

56 Kardial emboli: Vanligste årsak: atrieflimmer ca20-25 % av alle slag -ca 75% av alle kardiale embolier

57 Risiko for blodpropp/slag ved atrieflimmer CHADS2 score) C: Hjertesvikt (CHF)1 poeng H: Hypertensjon1 A: Alder > 75 år1 D: Diabetes 1 S2: Stroke or TIA 2 6 Høy risiko = 2-6 poeng: Indikasjon for warfarin/NOAC Moderat risiko = 1 poeng: Warfarin/NOAC eller ASA Lav risiko = 0 poeng: ASA eller ingen ting

58 CHA2DS2 VASC Skår ( mest brukt nå ) Anbefalt som litt bedre enn CHADS2 skår i Europa mens omvendt i USA Warfarin/NOAC hvis > 2 poeng Warfarin/NOAC (eller ASA?) hvis 1 poeng Ingen ting ( eller ASA?) hvis 0 poeng

59 Risikostratifisering For sekundærprofylakse spiller det ingen rolle om en benytter CHADS2 eller CHA2DS2 VASC Konklusjon: Alle pasienter med Hjerneinfarkt/TIA med atrieflimmer skal som hovedregel ha antikoagulasjon Med begge skalaer får en minst 2 poeng hvis hjerneinfarkt eller TIA: Antikoagulasjon

60 NOAC: forhindrer i Oppsummering: NOAC: Kan kanskje forhindre opp til 5 flere slag per 1000 pas. behandlet (NNT: ) sammenlignet med warfarin i terapeutisk nivå ( INR 2-3) kun i % av tiden. (NB: I Norge er ofte warfarinpasienter i terapeutisk nivå 70-80% av tiden) NOAC kan kanskje forhindre 1-4 hjerneblødninger per 1000 pas sammenlignet med Warfarin Konklusjon: NOAC: Det er ikke mulig å vurdere om et av de nye preparater er bedre enn et annet NOAC og warfarin synes å være ganske likeverdige i blodpropphemmende effekt ved AF Den eneste fordel med NOAC: Slipper blodprøvemonitorering –kan være viktig for mange Problem med NOAC: Compliance. Dårligere effekt enn warfarin ved høyrisk pasienter ? NOAC er et alternativ til warfarin ved AF men er ikke vidundermedisin og bruken må følges nøye i klinisk praksis ( og warfarin er ut fra dagens kunnskap et like bra alternativ) Warfarin eller nye antikoagulasjonsmidler ved AF ? 3 studier DABIGATRANRIVAROXABANAPIXABAN pas14000 pas18000 pas CHADS2 skår 2CHADS2 skår 3,5CHADS2 skår 2

61 Cardial emboli emboli20-30% StorkarSykdom40-60% SmåkarSykdom20-30% Mange ulike vaskulære utgangspunkt for ischemisk slag PH AC: AF;Ventil,Akutt MI (NOAC kun ved AF) PH PH PH: Platehem AC : Antikoag Oppsummering: Sekundær profylakse Andre cardiale embolier: Minor embolikilde;Som oftest PH

62 Antitrombotisk behandling og cerebrovaskulær sykdomPrimærprofylakse lav risiko First ever strokeResidivslag Primærprofylakse høy risiko TIA 1 2b Prim profylakse lav risk (ingen indikasjon AT) 2aPrim profylakse høy risk (AF) 2b (Prim) profylakse ved TIA 3 Akutt behandling 4 Sek profylakse etter slag 5 Sek profylakse etter residivslag 2a AF

63 Antitrombotisk behandling hos slagpasienter Sek profylakse etter residivslag: Valg av antitrombotisk behandling ???????????? Viktigst; ny utreding om årsak Spesielt: Paroksystisk atrieflimmer ??

64 Oppsummering Akutt SLAG: Grad av anbefaling Sekundær profylakse: Hjerneinfarkt og card emboli (- uten AF) Major embolikilder Warfarin ( ikke NOAC) B Minor embolikilderASA C-D Residiv slag på et antitrombotisk regime Skifte antitrombotisk regime ?? D Hjerneinfarkt uten card emboli : Platehemmer A Hjerneinfarkt uten card emboli : Platehemmer A Hjerneinfarkt card emboli pga AF: Warfarin/NOAC A Hjerneinfarkt card emboli pga AF: Warfarin/NOAC A ASA +DP førstevalg men Clopidogrel likeverdig Aa ASA +DP førstevalg men Clopidogrel likeverdig Aa Clopidogrel ved ASA intoleranse A-B Clopidogrel ved ASA intoleranse A-B Selekterte akutte hjerneinfarkter <4,5 timer: Alteplase A Selekterte akutte hjerneinfarkter <4,5 timer: Alteplase A Alle akutte hjerneinfarkter (og TIA): ASA A Alle akutte hjerneinfarkter (og TIA): ASA A NB: DET SOM ER RAMMET INN I RØDT BØR KUNNES

65 Antitrombotisk behandling ved slag X:status pr. September 2014 Optimal antitrombotisk behandling behandling aspirin 1897 Forskning