Genetiske sykdommer Termin I C Frank Skorpen Institutt for laboratoriemedisin, barne og kvinnesykdommer NTNU

Genetiske sykdommer Fellesnevneren for alle genetiske sykdommer er at de på en eller annen måte kan forklares ved forekomsten av mutasjoner (små eller store), eller ut fra naturlig forekommende genetiske varianter Fellesnevneren for alle genetiske sykdommer er at de på en eller annen måte kan forklares ved forekomsten av mutasjoner (små eller store), eller ut fra naturlig forekommende genetiske varianter Mens enkelte sykdommer har en enkel recessiv eller dominant arvegang har andre sykdommer en multifaktoriell bakgrunn det er langt mer komplisert å forklare Mens enkelte sykdommer har en enkel recessiv eller dominant arvegang har andre sykdommer en multifaktoriell bakgrunn det er langt mer komplisert å forklare

Hovedklasser av genetiske sykdommer Monogene Monogene Forårsaket av mutasjon i ett gen Forårsaket av mutasjon i ett gen Affekterer ca 2% av populasjonen/livsløp Affekterer ca 2% av populasjonen/livsløp Kromosomale Kromosomale Delesjoner/rearrangeringer Delesjoner/rearrangeringer Tap av – eller ekstra kopi av kromosom Tap av – eller ekstra kopi av kromosom Ca. 7/1000 levendefødte Ca. 7/1000 levendefødte Multifaktorielle Multifaktorielle Mange gener involvert Mange gener involvert Miljø-/livsstilsfaktorer Miljø-/livsstilsfaktorer Utgjør hoveddelen av sykdommer (ca 5% av sykdommer hos barn, ca 60-70% av sykdommer i pop. generelt) Utgjør hoveddelen av sykdommer (ca 5% av sykdommer hos barn, ca 60-70% av sykdommer i pop. generelt)

Monogene - Autosomal arv

Kjønnsbunden arv X bunden recessiv ”Male-to-male” overføring av X-bundne sykdommer er ikke mulig siden en gutt arver sitt X- kromosom fra mor.

X-bunden dominant (sjelden, unntak: fragilt X) Alle døtre blir syke 50% av barna blir syke. Ofte mer alvorlig i gutter Eks.: X-linked hypophosphatemia (en form for benskjørhet)

Mitokondriell arv

Syk Frisk Gen 4 Gen 1 Gen 2 Gen 3 Gen 8 Gen 6 Gen 5 Gen 7 Multifaktorielle sykdommer versjon 1 versjon 2 versjon 3

Cystisk fibrose Alvorlig sykdom som hovedsaklig affekterer lunger Screening i enkelte populasjoner Hemokromatose Unormal opphopning av jern Screening i enkelte populasjoner Sigdcelleanemi Unormal ”sigd”-form på røde blodlegemer Screening i enkelte populasjoner Autosomal recessive (noen eksempler)

Sykdomsbilde: Seigt, tykt slim i bronkiene og gjentatte infeksjoner. Retensjon av exocrine enzymer i pancreas. Sykdomsbilde: Seigt, tykt slim i bronkiene og gjentatte infeksjoner. Retensjon av exocrine enzymer i pancreas. Rammer 1 av 2500 personer (i Nord Europa, kan være langt sjeldnere i noen populasjoner) Rammer 1 av 2500 personer (i Nord Europa, kan være langt sjeldnere i noen populasjoner) Ca ulike mutasjoner er påvist i CF-genet (CFTR, kromosom 7) Ca ulike mutasjoner er påvist i CF-genet (CFTR, kromosom 7) Genetisk diagnostikk er mulig (dersom kjent mutasjon) Genetisk diagnostikk er mulig (dersom kjent mutasjon) I ~50% av tilfellene foreligger mutasjonen  F508 I ~50% av tilfellene foreligger mutasjonen  F508 Affiserte individer er som oftest ”Compound heterozygous” Affiserte individer er som oftest ”Compound heterozygous” Med den behandlingen (symptomatisk) som finnes i dag kan personene leve til de er ca. 40 år. Med den behandlingen (symptomatisk) som finnes i dag kan personene leve til de er ca. 40 år. Cystisk fibrose (CF) (autosomal recessiv)

CF - patogenese CFTR er en cAMP-regulert Cl - kanal som igjen regulerer andre ionekanaler CFTR er en cAMP-regulert Cl - kanal som igjen regulerer andre ionekanaler Opprettholder normalt hydrering av sekret i luftveier og kanaler gjennom utskillelse av Cl - og hemming av Na + opptak. Opprettholder normalt hydrering av sekret i luftveier og kanaler gjennom utskillelse av Cl - og hemming av Na + opptak. Dysfunksjonen affekterer mange organer (lunger, pancreas, galleveier, mannlige genitalia, mage/tarm, svettekjertler). Dysfunksjonen affekterer mange organer (lunger, pancreas, galleveier, mannlige genitalia, mage/tarm, svettekjertler). Dehydrert, seigt sekret i lunger øker infeksjonsfare og reduserer fri luftstrømning. Dehydrert, seigt sekret i lunger øker infeksjonsfare og reduserer fri luftstrømning. Gjentatt/kronisk inflammasjon skader bronkioler Gjentatt/kronisk inflammasjon skader bronkioler Utvikler COPD og respiratorisk svikt Utvikler COPD og respiratorisk svikt

CTFR er bygd opp av 5 domener; 2 transmembran domener (MSD1 og MSD2) som danner en klorid-ion kanal, 2 nukleotid-bindende domener (NBD1 og NBD2) som binder og hydrolyserer ATP, og et regulatorisk domene (R). F508 ligger i området som koder for det første nukleotid- bindende området (NBD1). Delesjonen (  F508) fører til at proteinet holdes tilbake i endoplasmatisk reticulum (ER). Vanligste mutasjon i CF er delesjon av fenylalanin 508 (  F508)

Behandling Symptomatisk. Antibiotika, ernæring, fysioterapi, tilførsel av fordøyelsesenzymer. Symptomatisk. Antibiotika, ernæring, fysioterapi, tilførsel av fordøyelsesenzymer. Genterapi har vært prøvd, men med blandede resultater (ofte bivirkninger, immunrespons, transient karakter). Genterapi har vært prøvd, men med blandede resultater (ofte bivirkninger, immunrespons, transient karakter). Lungetransplantasjon (begge lunger; 2-års overlevelse er 50-60%) Lungetransplantasjon (begge lunger; 2-års overlevelse er 50-60%) “Amiloride” ? Har vært vist å hemme “hyperaktive” Na + kanaler og uttørring av slimhinner i mus. “Amiloride” ? Har vært vist å hemme “hyperaktive” Na + kanaler og uttørring av slimhinner i mus.

CF-genet ble klonet i 1989, men så langt ser det ut til at "Science has benefited more from the CF gene than CF has benefited from the science." Biochemist John Riordan "Science has benefited more from the CF gene than CF has benefited from the science." Biochemist John Riordan July 21, 2009 In this study reported in PLoS Biology, UNC scientists took a different approach and used parainfluenza virus, a virus known to infect human lung cells and to cause common colds. The UNC scientists engineered this virus to contain the corrected CF gene and found that it could deliver this gene to 60-70% of lung cells although only 25% of cells needed to be targeted to restore normal function back to the tissue model.

Familiær hyperkolesterolemi Huntington’s sykdom Trombofili Autosomal dominant

Familiær hyperkolesterolemi (FH) (autosomal dominant) Sykdomsbilde: hyperkolesterolemi  aterosclerose, xantom (80% i senere stadium), polyarthritt og tenosynovitt (40%), arcus cornea. Sykdomsbilde: hyperkolesterolemi  aterosclerose, xantom (80% i senere stadium), polyarthritt og tenosynovitt (40%), arcus cornea. Prevalens: 1/200 – 1/1000 blant hvite. Prevalens: 1/200 – 1/1000 blant hvite. I Norge rammes ca 1 av 400 av sykdommen I Norge rammes ca 1 av 400 av sykdommen Mutasjon i LDRL-genet (koder for LDL- reseptor; kromosom 19) Mutasjon i LDRL-genet (koder for LDL- reseptor; kromosom 19) Utgjør <5% av pas. med hyperkolesterolemi. Utgjør <5% av pas. med hyperkolesterolemi.

Normalt: hepatisk LDL-reseptor fjerner ca 50% av IDL (intermediate density lipoprotein, apo E) og 66-80% av LDL (light density lipoprotein, apo B) fra sirkulasjon Normalt: hepatisk LDL-reseptor fjerner ca 50% av IDL (intermediate density lipoprotein, apo E) og 66-80% av LDL (light density lipoprotein, apo B) fra sirkulasjon Mange ulike mutasjoner påvist i LDLR genet Mange ulike mutasjoner påvist i LDLR genet Økning i LDL hos homozygote (mut) og heterozygote Økning i LDL hos homozygote (mut) og heterozygote Utvikling av atherosclerose bl.a. gjennom økt clearence av oksidert LDL via LDL-reseptor-uavhengig, makrofagmediert endocytose (  ”foam cells”). Utvikling av atherosclerose bl.a. gjennom økt clearence av oksidert LDL via LDL-reseptor-uavhengig, makrofagmediert endocytose (  ”foam cells”). Ruptur av ”foam cells” kan føre til trombedannelse, slag og hjerteinfarkt. Ruptur av ”foam cells” kan føre til trombedannelse, slag og hjerteinfarkt. Diett er den viktigste modifiserende ”miljøfaktor”. Diett er den viktigste modifiserende ”miljøfaktor”. FH - patogenese

Fysiske tegn på heterozygot FH (A-D) Xantomer i homozygot pas.

LDL-reseptor mediert endocytose Chol LDLR Chol LDLR I celler:

Mutasjoner i LDL reseptor genet Genetisk testing er mulig, men stort antall ulike mutasjoner (>850) gjør dette arbeidskrevende. Testing kan gjøres i familier hvor mutasjonen er kjent (gjerne først etter sekvensering av kodende regioner for å identifisere den aktuelle mutasjon). Ulike mutasjoner kan dominere i ulike populasjoner (founder effekt)

Ulike mutasjoner kan påvirke ulike reseptorfunksjoner Fem hovedgrupper: Fem hovedgrupper: Manglende syntese av reseptor Manglende syntese av reseptor Manglende intracellulær transport og modifisering av reseptor (utgjør 50% av alle kjente mut.) Manglende intracellulær transport og modifisering av reseptor (utgjør 50% av alle kjente mut.) Redusert binding av lipoproteiner Redusert binding av lipoproteiner Manglende internalisering av reseptor- ligand-komplekset Manglende internalisering av reseptor- ligand-komplekset Manglende resykling av reseptor Manglende resykling av reseptor

FH - Elverum varianten Påvist i 1994 (sammen med ”FH-Svartor”) Påvist i 1994 (sammen med ”FH-Svartor”) Vanligste FH-mut i Norge Vanligste FH-mut i Norge Punktmutasjon som resulterer i ”spleise- feil” av mRNA Punktmutasjon som resulterer i ”spleise- feil” av mRNA Defekt binding av LDL (= ”null allele”) Defekt binding av LDL (= ”null allele”) Homozygote er ”reseptornegative” (ikke- funksjonell reseptor) Homozygote er ”reseptornegative” (ikke- funksjonell reseptor)

FH - dominant arv Homozygot. Svært få eller ingen funksjonelle LDL- reseptorer. De fleste dør tidlig (før 20 år) Heterozygot. Ca 50% av normalt LDL- reseptor nivå. Høy kolesterol og økt risiko for død. To normale alleler. Normalt nivå av LDL- reseptor Normal LDL allel Mutert LDL allel Barn

FH i Norge Ubehandlet angis 50 % av menn som er heterozygote for familiær hyperkolesterolemi å få hjerte- og karsykdom før 50 års alder, tilsvarende 50 % av kvinner før 60 års alder. Ubehandlet angis 50 % av menn som er heterozygote for familiær hyperkolesterolemi å få hjerte- og karsykdom før 50 års alder, tilsvarende 50 % av kvinner før 60 års alder. Levealderen angis å være redusert med år (basert på utenlandske studier. En norsk studie viser en mer beskjeden reduksjon, 7-10 år) Levealderen angis å være redusert med år (basert på utenlandske studier. En norsk studie viser en mer beskjeden reduksjon, 7-10 år) Det er om lag personer med familiær hyperkolesterolemi i Norge. Det er om lag personer med familiær hyperkolesterolemi i Norge.

Behandling - heterozygote Statiner. Reduserer cellenes egen produksjon av kolesterol. Fører sekundært til økt opptak av kolesterol fra blod. Statiner. Reduserer cellenes egen produksjon av kolesterol. Fører sekundært til økt opptak av kolesterol fra blod. Ezetrol®. Virker ved å blokkere for opptaket av kolesterol i tarmen Ezetrol®. Virker ved å blokkere for opptaket av kolesterol i tarmen Fettfattig – karbohydratrik kost (10-20% red.) Fettfattig – karbohydratrik kost (10-20% red.) Start av behandling: ved års alder for LDL- kolesterol >4.9mmol/l og neg. familiehistorie, >4.1mmol/l ved pos. familiehistorie. Start av behandling: ved års alder for LDL- kolesterol >4.9mmol/l og neg. familiehistorie, >4.1mmol/l ved pos. familiehistorie. (ref.område <30 år: 1.3 – 4.3mmol/l)

Behandling homozygote (+ heterozygote med etablert koronarsykdom) Aferesebehandling; dvs. det vil si ekstrakorporeal fjerning av kolesterolet (plasmaferese, eller selektiv LDL-aferese) Aferesebehandling; dvs. det vil si ekstrakorporeal fjerning av kolesterolet (plasmaferese, eller selektiv LDL-aferese) Levertransplantasjon Levertransplantasjon Genterapi. Genetisk modifiserte hepatocytter (i cellekultur) fra pasienter reintroduseres via vena portae Genterapi. Genetisk modifiserte hepatocytter (i cellekultur) fra pasienter reintroduseres via vena portae

Huntingtons sykdom (autosomal dominant) Alvorlig, progressiv neurodegenerativ sykdom Alvorlig, progressiv neurodegenerativ sykdom Affiserer 3 til 7/ i Vest-Europa. Affiserer 3 til 7/ i Vest-Europa. Utbrudd i årsalder (etter reproduksjon). Overlevelse: år etter første symptomer Utbrudd i årsalder (etter reproduksjon). Overlevelse: år etter første symptomer Hos % ses sykdommen før 20-årsalder, juvenil Huntington. Hos % ses sykdommen før 20-årsalder, juvenil Huntington. Skyldes mutasjon (CAG ekspansjon) i exon 1 i HD genet (kromosom 4) Skyldes mutasjon (CAG ekspansjon) i exon 1 i HD genet (kromosom 4) Heterozygoter og homozygoter er like sterkt affisert Heterozygoter og homozygoter er like sterkt affisert Foreløpig finnes ingen behandling (”supportive care”/palliasjon) Foreløpig finnes ingen behandling (”supportive care”/palliasjon)

HD - patogenese HD genet koder for huntingtin, hvis funksjon er dårlig kartlagt. Huntingtin er uttrykt i de fleste celler. HD genet koder for huntingtin, hvis funksjon er dårlig kartlagt. Huntingtin er uttrykt i de fleste celler. CAG ekspansjon (CAG: glutamin; ekspansjon gir polyglutamin) CAG ekspansjon (CAG: glutamin; ekspansjon gir polyglutamin) Normalt kopier i friske, 36 til 100 i syke. Ufullstendig penetrance (+/- sykdom) er observert hos de med repetisjoner Normalt kopier i friske, 36 til 100 i syke. Ufullstendig penetrance (+/- sykdom) er observert hos de med repetisjoner Hovedfunn: Diffus, omfattende atrofi av striatium, neuronal dysfunksjon og generalisert hjerneatrofi. Hovedfunn: Diffus, omfattende atrofi av striatium, neuronal dysfunksjon og generalisert hjerneatrofi. Sene stadier krever ”supportive care”/palliasjon Sene stadier krever ”supportive care”/palliasjon

Mikroskopi av neuron med inklusjon (oransje, av polyglutamin?) forårsaket av HD Alder ved utbrudd er omvendt proposjonal til antall CAG. ”Full penetrans alleler” alltid arvet fra far. CAG repeats og sykdomsgrad

Huntington – forekomst i Norge l Norge kjenner en til rundt 250 personer med diagnosen Huntingtons sykdom. l Norge kjenner en til rundt 250 personer med diagnosen Huntingtons sykdom. Det finnes mellom 500 og 1000 risikopersoner i omlag 170 berørte familier. Det finnes mellom 500 og 1000 risikopersoner i omlag 170 berørte familier. Det er registrert familier med sykdommen i alle Norges fylker. Det er registrert familier med sykdommen i alle Norges fylker. Hvert år får ca. 15 nordmenn diagnosen, men det er grunn til å tro at det egentlig finnes flere. Hvert år får ca. 15 nordmenn diagnosen, men det er grunn til å tro at det egentlig finnes flere.

HD – dominant arv En person trenger bare å arve én kopi av mutert allel for å utvikle sykdommen En person trenger bare å arve én kopi av mutert allel for å utvikle sykdommen

Kjønnsbundne sykdommer Fragilt X-syndrom (dominant, men med varierende penetrance) Fragilt X-syndrom (dominant, men med varierende penetrance) Rød-grønn fargeblind (recessiv) Rød-grønn fargeblind (recessiv) Hemophilia A (recessiv) Hemophilia A (recessiv) Utbredd i europeiske kongefamilier Utbredd i europeiske kongefamilier Duchenne muskeldystrofi (recessiv) Duchenne muskeldystrofi (recessiv) Genet består av 2.3 millioner basepar og har 79 exon Genet består av 2.3 millioner basepar og har 79 exon (Mitokondrielle sykdommer) (Mitokondrielle sykdommer)

Fragilt X-syndrom (kjønnsbundet, dominant) En av mange sykdommer som skyldes trinukleotid ekspansjon En av mange sykdommer som skyldes trinukleotid ekspansjon CGG ekspansjon i FMR1 genet CGG ekspansjon i FMR1 genet Prevalens: 16-25/ gutter Prevalens: 16-25/ gutter Moderat mental retardasjon og et særpreget utseende er blant symptomene (gutter) Moderat mental retardasjon og et særpreget utseende er blant symptomene (gutter) Mildere trekk hos jenter Mildere trekk hos jenter Komplisert arvegang Komplisert arvegang

Fragilt X-syndrom Deteksjon av Fragilt X ved Southern blot analyse

CGG ekspansjon i FMR1 Lengden på ustabile CGG repetisjoner øker for hver generasjon hvis overført fra kvinne (men ikke fra mann)

Fragilt X - nedarving

Mitokondrielle sykdommer Nedarves utelukkende fra mor Nedarves utelukkende fra mor Mitokondrielle sykdommer forekommer meget sjeldent. Mitokondrielle sykdommer forekommer meget sjeldent. To eksempler To eksempler Kearns-Sayre syndrom Kearns-Sayre syndrom Problemer med å holde øyelokkene åpne (ptosis). Sekundær reduksjon/svekking av øyets bevegelser. Pigmentering av retina. Problemer med å holde øyelokkene åpne (ptosis). Sekundær reduksjon/svekking av øyets bevegelser. Pigmentering av retina. Leber’s hereditary optic neuropathy (1/ ) Leber’s hereditary optic neuropathy (1/ ) Akutt eller subakutt svekking av synet. Degenerering av retinale ganglion celler og deres axoner. Akutt eller subakutt svekking av synet. Degenerering av retinale ganglion celler og deres axoner.

Mitokondrielle sykdommer Kan anta ulike former og affektere ulike organsystemer. Homoplasmi og heteroplasmi (identiske versus ulike mitokondrier i samme celle) Redusert penetrance, variabel ekspresjon, og pleiotrofi er alle typiske trekke ved nedarving i familier.

Kromosomfeil Oppstår som en følge av ”nondisjunction” (ufullstendig fordeling av kromosomer i meiosen) Oppstår som en følge av ”nondisjunction” (ufullstendig fordeling av kromosomer i meiosen) Mens monosomier nesten alltid er letale vil enkelte trisomier overleve Mens monosomier nesten alltid er letale vil enkelte trisomier overleve Down syndrom1/800(47,XY/XX,+21) Down syndrom1/800(47,XY/XX,+21) Edwards syndrom 1/3.000(47,XY/XX,+18) Edwards syndrom 1/3.000(47,XY/XX,+18) Patau syndrom1/25.000(47,XY/XX,+13) Patau syndrom1/25.000(47,XY/XX,+13) Klinefelter syndrom 1/1.000(47,XXY) Klinefelter syndrom 1/1.000(47,XXY) Turner syndrom1/5.000(45,X) Turner syndrom1/5.000(45,X) Mosaikker (feilfordeling av kromosomer i tidlig embryo) er vanskelige å diagnostisere Mosaikker (feilfordeling av kromosomer i tidlig embryo) er vanskelige å diagnostisere

Turner / Klinefelter Kvinne med 1 X-kromosom Mann med 2 X-kromosom

Kreft - arvelige former Arvelige krefttilfeller utgjør ca 5-10% av det totale antall krefttilfeller Arvelige krefttilfeller utgjør ca 5-10% av det totale antall krefttilfeller Gentesting er i dag mulig for å påvise risiko (predisponering) for enkelte kreftsykdommer Gentesting er i dag mulig for å påvise risiko (predisponering) for enkelte kreftsykdommer

Familiær bryst og ovariekreft forårsaket av mutasjon i BRCA1 og BRCA2 genene Familiær bryst og ovariekreft forårsaket av mutasjon i BRCA1 og BRCA2 genene Li-Fraumeni syndrom skyldes mutasjon i p53 Li-Fraumeni syndrom skyldes mutasjon i p53 Retinoblastoma skyldes mutasjon i RB1 Retinoblastoma skyldes mutasjon i RB1 Xeroderma pigmentosum skyldes mutasjon i XPB, XPD, XPC, med mer Xeroderma pigmentosum skyldes mutasjon i XPB, XPD, XPC, med mer HNPCC (arvelig ikke-polypøs coloncancer). Mutasjoner i DNA mismatch reparasjonsgener HNPCC (arvelig ikke-polypøs coloncancer). Mutasjoner i DNA mismatch reparasjonsgener Noen eksempler på arvelige kreftsyndromer

Arvelig bryst- og ovarialkreft, BRCA1 og BRCA2 mut (autosomal ”dominant”) Mutasjoner i predisponerende ”kreftgener” er ansvarlig for 3-10% av all brystkreft. Estimert prevalens: 1/300 – 1/800 Mutasjoner i predisponerende ”kreftgener” er ansvarlig for 3-10% av all brystkreft. Estimert prevalens: 1/300 – 1/800 Mutasjoner i BRCA1 og BRCA2 er ansvarlig for 70%-80% av familiær brystkreft (BK) Mutasjoner i BRCA1 og BRCA2 er ansvarlig for 70%-80% av familiær brystkreft (BK) Økt risiko for utvikling av ovarialkreft er ca 55% for kvinner med BRCA1 mut, og ca 25% for kvinner med BRCA2 mut. Økt risiko for utvikling av ovarialkreft er ca 55% for kvinner med BRCA1 mut, og ca 25% for kvinner med BRCA2 mut. Utvikler ofte kreft i tidlig alder (30-50 år). De fleste har likevel ingen klar familiehistorie! Utvikler ofte kreft i tidlig alder (30-50 år). De fleste har likevel ingen klar familiehistorie! Predisponerer også for andre kreftformer. BRCA1: prostata og muligens kolonkreft, BRCA2: prostata, pancreas, galleveier/-blære, BK menn Predisponerer også for andre kreftformer. BRCA1: prostata og muligens kolonkreft, BRCA2: prostata, pancreas, galleveier/-blære, BK menn

Familietre for nedarving av BRCA2 C3590G mutasjon Br. : bryst Ov.: ovarier Lu. : lunge Pa. : pancreas Pr. : prostata Bso. : bilateral oophorectomi Px Bmx.: profylaktisk mastectomi d. 84 d. 70 d. 48 Br.45 d. 67 Pr.65 d. 52 Pa.51 d. 42 Br.42 d. 72 Br.62 d Br Br.42 Bso Px Bmx d. 52 Br.42 Ov.43 Lu Br : kjent bærer - : kjent ikke-bærer - Merk ufullstendig penetransce i 1. og 2. generasjon

Patogenese BRCA1 og BRCA2 er nukleære proteiner uttrykt i de fleste (alle?) celler. Opprettholder bl.a. DNA-stabilitet gjennom regulering av DNA reparasjon, transkripsjon, og cellesyklus. BRCA1 og BRCA2 er nukleære proteiner uttrykt i de fleste (alle?) celler. Opprettholder bl.a. DNA-stabilitet gjennom regulering av DNA reparasjon, transkripsjon, og cellesyklus. Tumorutvikling hos bærere av BRCA1 og BRCA2 mut. følger Knudsons ”two-hit” hypotese; dvs. hyppig mutasjon/tap/redusert ekspresjon av det andre allelet gir dominant arvemønster. Tumorutvikling hos bærere av BRCA1 og BRCA2 mut. følger Knudsons ”two-hit” hypotese; dvs. hyppig mutasjon/tap/redusert ekspresjon av det andre allelet gir dominant arvemønster. Tap av BRCA1 eller BRCA2 fører til akkumulering av andre mutasjoner (og økt sjanse for neoplasi) Tap av BRCA1 eller BRCA2 fører til akkumulering av andre mutasjoner (og økt sjanse for neoplasi) Prevalensen av BRCA1 og BRCA2 mutasjoner varierer betydelig mellom populasjoner. Prevalensen av BRCA1 og BRCA2 mutasjoner varierer betydelig mellom populasjoner.

Human Genome Mutation Database lister 347 kjente mutasjoner i BRCA1

Diagnostikk og behandling Gentesting ved familiær opphopning Gentesting ved familiær opphopning Kan være utfordrende grunnet mange ulike mutasjoner Kan være utfordrende grunnet mange ulike mutasjoner Ulike mutasjoner i ulike regioner i Norge Ulike mutasjoner i ulike regioner i Norge Sekvensering av BRCA1 og BRCA2 genene kan være nødvendig for å identifisere mutasjonen. Sekvensering av BRCA1 og BRCA2 genene kan være nødvendig for å identifisere mutasjonen. Tett oppfølging for tidlig diagnostikk (mammografi, ultralyd eggstokker, MR bryst) Tett oppfølging for tidlig diagnostikk (mammografi, ultralyd eggstokker, MR bryst) Samme prognose som ved sporadisk kreft Samme prognose som ved sporadisk kreft Profylaktisk fjerning av bryst/eggstokker Profylaktisk fjerning av bryst/eggstokker

Noen tall fra Norge ( Noen tall fra Norge (Norsk gruppe for arvelig kreft; 50% av kvinner med BRCA1 mut som får brystkreft dør innen 10 år etter diagnose 50% av kvinner med BRCA1 mut som får brystkreft dør innen 10 år etter diagnose 73% av kvinner med BRCA1/2 mut som får eggstokk-kreft dør innen 10 år etter diagnose 73% av kvinner med BRCA1/2 mut som får eggstokk-kreft dør innen 10 år etter diagnose De fleste kvinner over 40 år med BRCA1 eller BRCA2 mut velger å fjerne eggstokkene, og mange bruker østrogentilskudd til 50 års alder. Da reduseres risiko for eggstokk-kreft med 80% og samtidig reduseres risiko for brystkreft med 50% - samlet reduksjon i sykelighet er over 50%. De fleste kvinner over 40 år med BRCA1 eller BRCA2 mut velger å fjerne eggstokkene, og mange bruker østrogentilskudd til 50 års alder. Da reduseres risiko for eggstokk-kreft med 80% og samtidig reduseres risiko for brystkreft med 50% - samlet reduksjon i sykelighet er over 50%. Profylaktisk fjerning av eggstokker vil øke forventet levetid for kvinner med BRCA1/2 mut fra 65 til 75 år. Profylaktisk fjerning av eggstokker vil øke forventet levetid for kvinner med BRCA1/2 mut fra 65 til 75 år. Profylaktisk fjerning av både bryst og eggstokker, vil øke gjennomsnittlig levetid for kvinner med BRCA1/2 mut fra 65 til 85 år. Profylaktisk fjerning av både bryst og eggstokker, vil øke gjennomsnittlig levetid for kvinner med BRCA1/2 mut fra 65 til 85 år. Av kvinner med BRCA1/2 mut i Norge har så langt 68% valgt å fjerne eggstokkene, 9% har valgt å fjerne brystene. Av kvinner med BRCA1/2 mut i Norge har så langt 68% valgt å fjerne eggstokkene, 9% har valgt å fjerne brystene.

Retinoblastoma – RB (autosomal ”dominant”) Sjelden, embryonisk neoplasi med utgangspunkt i retina. Sjelden, embryonisk neoplasi med utgangspunkt i retina. Insidens: 1/ – 1/ Insidens: 1/ – 1/ Skyldes mutasjon i RB1 genet (13q14). Skyldes mutasjon i RB1 genet (13q14). Nedarvet (oftest bilateral) eller sporadisk (unilateral). Nedarvet (oftest bilateral) eller sporadisk (unilateral). RB er et tumor-suppressor protein involvert i cellesyklus-kontroll (G1  S) RB er et tumor-suppressor protein involvert i cellesyklus-kontroll (G1  S)

RB - patogenese RB motvirker replikasjon i nærvær av DNA-skade ved å blokkere inngang til S-fasen (gjennom å binde/holde tilbake E2F/DP). RB motvirker replikasjon i nærvær av DNA-skade ved å blokkere inngang til S-fasen (gjennom å binde/holde tilbake E2F/DP). 40% av RB er assosiert med nedarving av et mutert RB1 allel. (Men bare 10% av RB-pas. har affekterte familiemedlemmer. Det betyr at en stor andel arver en mutasjon som har oppstått i kjønnscellene til en av foreldrene) 40% av RB er assosiert med nedarving av et mutert RB1 allel. (Men bare 10% av RB-pas. har affekterte familiemedlemmer. Det betyr at en stor andel arver en mutasjon som har oppstått i kjønnscellene til en av foreldrene) RB krever inaktivering av begge alleler (Knudsons two-hit modell). RB krever inaktivering av begge alleler (Knudsons two-hit modell). Segregerer i de fleste affekterte familier som en autosomal dominant sykdom, med full penetrance. Segregerer i de fleste affekterte familier som en autosomal dominant sykdom, med full penetrance.

RB - leucocoria

RB – fenotype Bilateral RB (30%) opptrer vanligvis i løpet av 1. leveår Bilateral RB (30%) opptrer vanligvis i løpet av 1. leveår Unilateral RB (70%) mellom mnd. Unilateral RB (70%) mellom mnd. Alle med bilateral RB har arvet et mutert RB1 allel. Alle med bilateral RB har arvet et mutert RB1 allel % diagnostiseres i løpet av de 5 første leveår % diagnostiseres i løpet av de 5 første leveår. Dødelig om ubehandlet Dødelig om ubehandlet Med riktig behandling er 80-90% sykdomsfrie 5 år etter diagnose. Med riktig behandling er 80-90% sykdomsfrie 5 år etter diagnose. Osteosarkom, bløtvevs-sarkom, og melanom er vanligste sekundære neoplasi ved arvelig RB (400 x økt risk; ingen økning ved sporadisk RB) Osteosarkom, bløtvevs-sarkom, og melanom er vanligste sekundære neoplasi ved arvelig RB (400 x økt risk; ingen økning ved sporadisk RB)

RB - nedarving Autosomal ”dominant”. Dersom en av foreldre har bilateral RB (kjønnscellemut.) er sjansen 45% for å få sykdommen Autosomal ”dominant”. Dersom en av foreldre har bilateral RB (kjønnscellemut.) er sjansen 45% for å få sykdommen Dette reflekterer den høye sannsynlighet for sekundær mutasjon og inaktivering av det andre RB1 allelet (two-hit hypotesen) Dette reflekterer den høye sannsynlighet for sekundær mutasjon og inaktivering av det andre RB1 allelet (two-hit hypotesen) Dersom en forelder har unilateral RB, så er sjansen 7-15% for at barnet utvikler RB. Dersom en forelder har unilateral RB, så er sjansen 7-15% for at barnet utvikler RB. 90% av barn som utvikler RB har ingen familiehistorie (dvs. er første tilfelle) 90% av barn som utvikler RB har ingen familiehistorie (dvs. er første tilfelle)

Kjønnscellemutasjon Flere tumorer, bilateral, tidlig deby Normalt gen Enkelt tumor, unilateral, senere deby Somatisk mutasjon Somatiske mutasjoner Arvelig Sporadisk RB

RB - behandling 1. Behandle sykdommen (redde livet) 1. Behandle sykdommen (redde livet) 2. Redde synet 2. Redde synet 3. Begrense komplikasjoner/bivirkn. 3. Begrense komplikasjoner/bivirkn. Lokal kjemoterapi (kateter via aorta). Lokal kjemoterapi (kateter via aorta). Kryo- eller termal terapi, laserterapi, stråling. Kryo- eller termal terapi, laserterapi, stråling. Kirurgi. Evt. fjerning av hele øyet. Kirurgi. Evt. fjerning av hele øyet.

Gordon Isaacs, 1957 Den første pasient som ble behandlet med lineær akselerator (stråling) for RB i Gordon måtte tidligere samme år fjerne det høyre øyet pga. spredning. Det venstre øyet hadde en avgrenset tumor som ble forsøkt beh. med stråling. Gordon lever ennå og synet på venstre øye er normalt.

Multifaktorielle sykdommer Utgjør hoveddelen av vanlig forekommende sykdommer i populasjonen. Utgjør hoveddelen av vanlig forekommende sykdommer i populasjonen. Assosiert med genetisk varianter i flere/mange gener, som hver gir et lite bidrag til økt risiko. Assosiert med genetisk varianter i flere/mange gener, som hver gir et lite bidrag til økt risiko. ”Common disease – common low risk variants” ”Common disease – common low risk variants” + ”Intermediate risk variants” ?? + ”Intermediate risk variants” ?? Som oftest påvirket av miljø og/eller livsstilsfaktorer (som kan øke/redusere risikoen for sykdom) Som oftest påvirket av miljø og/eller livsstilsfaktorer (som kan øke/redusere risikoen for sykdom)

Diabetes Diabetes Hjerte-/karsykdommer Hjerte-/karsykdommer Slag Slag Astma Astma Metabolsk syndrom Metabolsk syndrom Kreft Kreft Migrene / hodepine Migrene / hodepine Alzheimer’s sykdom Alzheimer’s sykdom Multiple sclerosis (MS) Multiple sclerosis (MS) og flere…. og flere…. Multifaktorielle sykdommer 77% av sykdomsbyrden Cardiovaskulære 23% Cardiovaskulære 23% Neuropsykiatr. 20% Neuropsykiatr. 20% Kreft 11% Kreft 11% Ansvarlig for

Multifaktorielle sykdommer Utviser ikke klar Mendelsk nedarving Utviser ikke klar Mendelsk nedarving Som oftest familiær opphopning Som oftest familiær opphopning Grunnet like alleler blant slektninger Grunnet like alleler blant slektninger Lik miljøpåvirkning i familier Lik miljøpåvirkning i familier Par av slektninger som bærer de samme ”sykdoms- genene” trenger ikke utvise samme fenotype (redusert penetrance) Par av slektninger som bærer de samme ”sykdoms- genene” trenger ikke utvise samme fenotype (redusert penetrance) Sykdom mer vanlig mellom nære slektninger (eks. søsken og MZ tvillinger) Sykdom mer vanlig mellom nære slektninger (eks. søsken og MZ tvillinger) Større concordance mellom MZ (~genetisk identisk) versus DZ (50% genetisk lik) tvillinger Større concordance mellom MZ (~genetisk identisk) versus DZ (50% genetisk lik) tvillinger

Separere genetiske faktorer fra miljøfaktorer – MZ versus DZ tvillinger Concordance (%) SykdomMZDZ Nontraumatic epilepsy 706 Multiple sclerosis 17,82 Type I diabetes 404,8 Schizophrenia5315 Osteoarthritis3216 Rheumatoid arthritis 12,33,5 Psoriasis7215 Cleft lip with/without cleft palate 305 Systemic lupus erythematosus 220