Blødning og hemostase Henrik Hjorth-Hansen overlege dr med hematologisk seksjon, medisinsk avdeling Mars 2005.

Presentasjon om: "Blødning og hemostase Henrik Hjorth-Hansen overlege dr med hematologisk seksjon, medisinsk avdeling Mars 2005."— Utskrift av presentasjonen:

1 Blødning og hemostase Henrik Hjorth-Hansen overlege dr med hematologisk seksjon, medisinsk avdeling Mars 2005

2 Mål Skille primær og sekundær hemostase Navngi viktige molekyler og deres funksjoner i hemostase Nevne sykdommer som skyldes defekter i disse molekyler Kjenne til fibrinolysens mekanismer Prinsipper/angrepspunkter for antikoagulasjon Kort om blodprøver for å vurdere blødning/trombose

3 Blødning Vaskulær diskontinuitet (Kutt, vevsskade, fødsel) Blodtrykk vs vevstrykk Lukket blødning vs åpen blødning Arteriell vasokonstriksjon (humoral og lokal) Dannelse av plateplugg Dannelse av fibrin-forsterkning Beskyttelse mot blødning Blodsirkulasjon Svært kontinuerlig rørsystem kledd med endotel der nutrienter, oksygen, avfallsstoffer og immunsystemet fraktes rundt. Trykkfall Fart (strømning, flow)

4 Primær hemostase (cellulær) Trombocytter skal: Adherere til skadested Aggregere til hverandre Kalle på hjelp Kommandere til vasokonstriksjon Koagulasjonsfaktorene Forsterke platepluggen med tråder (armering) Fibrintråder blir kryssbundet Sekundær hemostase (humoral)

5

6 Trombocytten Udetonert kinaputt 2-4  m diam Ikke aktivert

7 Endotel Matrix = collagen mfl Matrix Trombocytten - adhesjon (klebring) gp Ib-V-IX (binder vWF) høye skjærekrefter (shear stress) Binding plate til matrix Integriner Direkte matrixbinding (collagen) eller via adaptor-molekyler (vWF) mot f.eks fibronectin, trombospondin eller vitronectin flow plate gp Ia/IIa (binder collagen) Binding plate til matrix Integriner aktiveres!

8 Trombocytten- Granulae Dense granulae serotonin, ADP, Ca ++ Alfa-granulae vWF, trombospondin, fibrinogen, platelet factor 4

9 Trombocytten- igangsetning av degranulering Plateadhesjon Aktivering av fosfolipase A2 (PLA2) og fosfolipase C (PLC) Membranfosfolipiderarachidonsyre Leukotriener (proinflammatoriske) Cycloxygenase COX-1 lipoxygenase Prostaglandiner Tromboxan (PGE2, PGD2, TXB2 mfl) trombogene DEGRANULERING Vasokonstriksjon (serotonin, TX) Aggregering (ADP) Adhesjon (vWF, integrin-aktivering) Ca++ frigjøring (  funksjon faktorer) Fysiologiske stimuli for degranulering: trombin, ADP, tromboxan, 5-HT

10 Trombocytten - aggregasjon Endotel Matrix = collagen elastin Matrix flowPlateplugg Selvforsterkende!!!! Pos feedback gpIIb/IIIa (binder fibrinogen) lavere skjærekrefter plate-plate binding

11 Trombocytten- cellemembran Plate Fosfatidylserin- vrenges ut Fosfatidylserin: Lager en trombogen negativt ladet flate. Koagulasjonsfaktorer virker mye bedre med fosfolipid ex ten-ase Plateaktivering er irreversibel!

12 Sekundær hemostase- “fibrinogenesen” “ Alt det der med koagulasjonsfaktorene” Aktivert plate utrolig trombogen - Pos feedback I tillegg: Vevsfaktor (TF) (Vevstromboplastin) Produkt av stromale celler (fibroblaster f.eks) Vevsfaktor kan produseres av monocytter og endothel f.eks i sepsis eller atherosklerotiske plaque

13 Koagulasjonsfaktorer Sekundær hemostase: Koagulasjonsfaktorer Koagulasjonsfaktorer er enzymer (proteaser) Danner ofte enzymkomplekser Må aktiveres!!! Ca++ vanlig co-fakotor Kan noen ganger aktivere flere koagulasjons faktorer (forsterkning) F:I = fibrinogen F:II = protrombin F:IIa = trombin F:III = TF F:IV = Ca++ F:V F:VII F:VIII (hemofilifaktoren) etc etc etc Nummereres som faktor I (F:I) til F:XIII endel har spesielle egennavn

14 Sekundær hemostase - trombingenerering XXa IXIXa TF:VIITF:VIIa Ca++ Ytre vei-”extrinsic pathway” Ca++ og TF i INR-reagens VVa VIIIaVIII Indre vei-”intrinsic pathway” Common pathway FibrinogenFibrin XI + XII IXa:VIIIa = ten-ase IIIIa Xa:Va

15 Forsterkning av platepluggen Endotel Matrix = collagen elastin Matrix flow Plateplugg Fibrin-armering Flowresistent- forskaling for arrdannelse F:XIII kryssbinder fibrintråder

16 Fibrinolyse- langsom og mindre effektiv enn trombosering Endotel Matrix = collagen elastin Matrix flow Plateplugg PlasminogenPlasmin tPA uPA (endotel) Fibrin degraderings produkt (FDP) D-dimerer

17 Endotel og hemostase Glatt kontinuerlig cellelag - nontrombogen flate Regulerer kartonus: NO + Prostacyclin (PGI 2 ) Vasodil CD39 (ADPase) - hemmer plateaggregering Trombomodulin: Binder trombin og aktiverer protein C tPA (vevsplasminogen aktivator) Trombogent endotel (aktivert) Bortfall av NO + Prostacyclin (PGI 2 ) Bortfall av CD39 (ADPase) - mer ADP/plateaggregering Nedsatt trombomodulin-syntese Syntese av TF Nedsatt fibrinolyse (tPA)

18 Koagulasjonshemmere XXa IXIXa IIIIa TF:VIITF:VIIa Ca++ VVa VIIIaVIII FibrinogenFibrin ATIII Protein C Protein S Trombin bundet til trombomodulin på endotel er svært godt antikoagulerende (aktiverer protein C) Aktivert protein C resistens VIII:vWF kompleks TFPI

19 Mangel av størkning-blødersykdommer XXa IXIXa IIIIa TF:VIITF:VIIa Ca++ VVa VIIIaVIII FibrinogenFibrin Hemofili A Hemofili B Blødning i ledd og muskler Opprettholdt (delayed) hemostase

20 Mangel av størkning-trombocyttdefekter Klinikk: Blødning i slimhinner, hud og vaginalt. Umiddelbar hemostase Von Willebrands sykdom Mengder av andre funksjonelle defekter Bernard Souiller’s sykdom gpIb/IXa-defekt Glanzmanns trombasteni: gpIIb/IIIa-defekt

21 Von Willebrands sykdom Kjempeprotein Produsert i endotel og megakaryocytter multimert (spaltes opp i plasma av ADAMTS13) stabiliserer F:VIII (hindrer aktivering og degradering) Essensielt i trc-aggregasjon/adhesjon Type I: Funksjonellt protein men for liten mengde vanlig Type III: Intet protein (naturens knockout) meget sjelden Type II: Dysfunksjonellt protein men i normal mengde sjelden

22 Trombocytt - hemmere Aggregasjonshemming Cycloxygenase-prostaglandinhemming ASA (Albyl-E), NSAID ADP receptor blokker: clopidogrel (Plavix) Adhesjonshemming gpIIb/IIIa: antistoffer ReoPro+Aggrastat Arterielle tromboser

23 Koagulasjonsfaktor-hemmere Antitrombin III-induktorer (Common pathway) Hemmer F:X og evt F:II Heparin, LMWH, pentasakkarid Extrinsic+common pathway Warfarin Hemmer vitamin Ks  -karboksylering av (F:X, F:VII og F:II) Venøse tromboser

24 Koagulasjonsfaktor-hemmere Hirudo medicinalis Trombin-hemmere Ximelagatran hirudin

25 Tiltak ved blødning Lokale hemostatiske tiltak (kompresjon kjøling brenne) Manglende antall trombocytter (transfusjon?) Manglende funksjon av trombocytter (utredning) Ta bort legemidler (eks Marevan/ASA) Hemme fibrinolysen - tranexamsyre (Cyclokapron) Octostim (ADH-analog frisetter koag-faktorer) Aktivert faktor VII (NovoSeven) Evt erytrocytt-transfusjon.

26 Koagulasjonstester Sykehistorie Platetester: Trombocytt-telling Blødningstid Koagulasjonsfaktor-tester APTT (hele indre og felles vei) INR Marevan-effekt (F:II, F:VII og F:X, ytre og felles vei) Fibrinolysetester D-dimer XXa IXIXa IIIIa TF:VIITF:VIIa Ca++ VVa VIIIaVIII Fibrinogen Fibrin

27 Vevskade Trombocytter Internt system Eksternt system Adhesjon Degranulering Aggregering Stabil plateplugg/Kryssbundet fibrin Fibrinogen Fibrin Prothrombin Trombin X Xa Karspasme