Barnerevmatologisk sykdom som årsak til febertilstander hos barn Auto-immun vs inflammatorisk sykdom Systemisk JIA Autoimmune revmatiske sykdommer Autoinflammatoriske sykdommer Cases- noen sjeldne febersyndromer Begrenser dagens forelesning til monogeniske sykdommer (forårsaket av en gendefekt) Universitetet I Oslo Berit Flatø 2015 1

Patogenese – Autoimmune versus autoinflammatoriske sykdomer Patogenese – Autoimmune versus autoinflammatoriske sykdomer. Lin YT et al 2011 Mens oligo og polyartikulær JIA er en antigen drevet lymfocytt aktivert autoimmun sykdom. Abnormalitet i det adaptive immunsystem Aktivering av Tceller prod av proinflammatoriske cytokiner IL1,6 TNF alfa Er SoJIA autoinflammatorisk sykdom med abnormLITET i det innate forsvarssystem. Manglende kontroll over alternative secretoriske veier unormal Aktivering av fagocytter inkludert monocytter makrofager og neutrofile fører til frigjøring av proinflammatoriske cytokiner særlig IL1 IL6 og proinflammatoriske prot S100 som kontrollerer multisystem inflammasjonen ved soJIA Forskjeller i patogenede indikerer også forskjell i beh respons Proliferasjon av synovialceller, rekruttering av lymfocytter og makrofager, akutt fasereaksjon Ikke autoantistoffer Ikke genetiske Autoinlammatorisk Berit Flatø OUS 2015 2

SYSTEMISK JUVENIL IDIOPATISK ARTRITT (SoJIA) -Klassifikasjon Artritt (mest knær, håndledd, ankler) og Svingende feber > 39 grader i > 2 uker Pluss minst ett av 4 Utslett (80-90%) Lymfadenopati (70%) Hepato- eller splenomegali (85%) Serositt (max 30%) 3-8% av barneleddgiktspasientene Ca 10 nye tilfeller i Norge per år Berit Flatø OUS 2015

Feber ved systemisk JIA Oftest en til to temp topper per døgn, oftest ettermiddag Sub- eller afebril mellom febertoppene Syke ved feber, relativt friske resten av dagen Feber kan forutgå artritten i måneder til år Andre almensymptomer: Irritablitet, trøtthet, anorexi, vekstretardasjon Berit FlatØ OUS 2015

UTSLETT ved systemisk JIA Hos 80-90% Oftest i samband med feber Ukarakteristisk,migrerende, flyktig Oftest på trunkus og proksimale ekstremiteter Blekt rosa-røde (lakserøde) makulopapler Berit Flatø OUS 2015

Laboratoriefunn ved systemisk JIA Hb , 7-10 g/dl Leukocytose,opp til 30-50 x 109/l, neutrofili Trombocytose, ofte 6-1400 x 109/l (relativt spesifikt) SR , CRP Ferritin  Berit Flatø OUS 2015

Risiko for alvorlig prognose Vedvarende feber eller steroidbehov > 6 mndr Trombocytose > 600 x 109/l Utbredt leddaffeksjon, > 4 ledd, hofteaffeksjon Generell lymfadenopati Debut før 8 års alder (Spiegel 2000, Modesto 2001) Berit Flatø OUS 2015

Makrofag aktivering syndrom (MAS) (lik sekundær Hemofagocytisk LymfoHistocytose) Vedvarende feber Akutt syk, purpura, slimhinneblødning ↑ Glandler, lever, milt ↓ Hvite, trombocytter, SR og fibrinogen ↑ Transaminaser, D-dimer ↑ ↑ Ferritin, ↑TG Encefalopati Benmarg: Aktive fagocyterende makrofager REFERENCES Berit Flatø OUS 2015 8

MAS Kan utløses av sykdomsaktiviteten, infeksjon (EBV) og/eller medisiner Livstruende tilstand Dårligere effekt av etoposid enn HLH? Effekt av anti IL-1 Ramanan AV 2007, Ravielli A 2012 REFERENCES Berit Flatø OUS 2015 9

Prognose SoJIA 50% god prognose Også den mest alvorlige form for JIA Relativt behandlingsrefraktær Tidligere mye cushingproblemer De fleste har effekt av anti IL-6 eller anti IL-1 Illowite -02, Franchini -10, Buekerman-11 d OPPDATER Berit Flatø OUS 2015 10

Feber ved autoimmune revmatiske sykdommer Mb Bechets,Granulomatose med polyangitt, Kawasaki, PAN, SLE Obs ved leukopeni, lav CRP, høy SR, Ofte nyre, lunge + hud Relativt spesifikke antistoffer (ANA, ANCA subtyper) utslett, solintoleranse, nefritt, munnsår, anti-DNA, anti-sm Urtikariell svært sjelden, nevnes kan være aktuell her Berit Flatø OUS 2015 11

Når mistenke autoinflammatoriske syndromer Periodisk tilbakevendende feber er karakteristisk Tidlig debut vanligst Raskt oppstått feber Forhøyet akutt fase, normal mellom anfall Minst 4 typiske episoder i løpt av minimum 9 mndr De fleste kjent mutasjon (oftest nuveau) Proteinet involvert og dets rolle i patogenesen er nøkkel til behandlingen Påvisning av mutasjon hjelp I diagnostikken Sjeldne ofte svært alvorlige

Beskrevet mer enn12 syndromer - Ozen S 2014, Rigante D 2014, Martinon 2014 and Aksentijevich I 2014 Mechanism Disorder Gene Protein Major clinical characteristic Inflammasome FMF MEFV Pyrin Serositis, erysipelas, arthritis Act/ IL-1β CAPS NLRP3/12 Cryopyrin Cold urticaria – CNS++ release HIDS/MVD MVK Mavelonate kinase Rash, artropathy, diarrhea, abd, spleen, lymph nodes PAPAs PSTPIP1 CD2ag binding protein Pyogen arthritis, pyoderma gangronosum, acne “Pyogenic” Majeed LPIN2 Lipin 2 CRMO, dermatosis disorders DIRA IL1R IL-1R antagonist CRMO, rash DITRA IL36R IL-36R antagonist Pustular palmoplantar rash Granulomatous Blau syndr. NOD2 NOD2 (CARD15) Arthritis, panuveitis, Prot misfolding TRAPS TNFR1A TNFR1 Migratory skin, muscle, joints Proteosome CANDLE PSMB8 protesome Purpual rash, swollen fingers defic/IFN- JMP/NNS Joint contractures Other PHAPA None Pharyngitis, adenitis, aphtose Mutasjoner i MEFV gen på kromosom 16 V726A and M694V « bl a decreased inhibition of proinflammatory signalling Proteasome Med akkumulering av degradert protein 13

Autoinflammatoriske sykdommer Karakteristiske symptomer og funn: Feber, perioder 1døgn-uker Artritt/artralgi Abdominale smerter Utslett Serositt, Lymfadenopati ØYE el CNS affeksjon Høy inflammasjon Amyloidose opp til 25% Berit Flatø 2015

PFAPA Periodisk Feber, regelmessig ca hver 4 uke After Pharyngitt (tonsillitt eller lymphadenopati) Artralgi Kan ha mavesmerter, Moderat forhøyet SR Anfall forkortes av steroider Relativt hyppig Multifaktoriell, mutasjon ikke påvist Universitetet I Oslo Berit Flatø 2015

Familiær midelhavsfeber Nedarvet mutasjon i MEFV genet Fam anamnese Korte hissige anfall, 1-3 dager, varierende intervall Erysipelasliknende erytem, transient Ofte mavesmerter Artritt Inflamasjonsparametre Respons på Kolchisin (1-3 mg/day) Prot koder for pyrin Hyppigste

Cryopyrin associated periodic syndrome (CAPS) NLPR 3 el 12 Familial Cold Urticaria Autosomal dominant Cold induced rash, arthralgia, conjunctivitis Muckle Wells Syndrome Autosomal dominant Urticarial rash Sensorineural deafness AA Amyloidosis (25%) NOMID/CINCA Sporadic Progressive chronic meningitis Destructive arthritis in 2002 Using the candidate gene approach we identified mutations in the gene for NALP3 in patients with MWS Unfortunately the work involved in this was rendered almost unpublishable as an American group had also identified NALP3 as the mutated gene a couple of weeks earlier. The protein product NALP3 is part of the death domian superfamily whose members have been found to play pivotal roles in inflammation and apoptosis. The protein is named for it’s domains: a NACHT domains – which is an NTPase, Leucine rich repeats at the C_terminal which act as a ligand recognition domain and at the N-teminal a pyrin death domain which has structeral homologies with the varient protein in FMF– the original hered fever syndrome and first identified member of the superfamily. In the course of 2002 mutations in NALP3 were also found in two previously independently described syndromes, FCU a milder autosomal dominant disease with attacks of urticarial rash , conjunctivis and distal arthralgia precipitated by cold exposure and a much more severe, frequently sporadic syndrome neonatal onset mutlisystem inflammatory disease characterised by rash, skeletal deformities and a progressive meningitis causing intellectual deterioration, pailloedema and visual loss deafness and early death. More than 35 mutations have now been described in exon 3 of the NALP3 gene and some of them are assocaited with more than one syndrome. Indeed eed it has become clear that these 3 enities are in fact a single disease spectum. Universitetet I Oslo Berit Flatø 2015 17

Chronic infantile neurological cutaneous and articular syndrome (CINCA). Feber,urtikaria, CNS, artropati 18 mndr gammel gutt Akutt blindhet begge øyne SR 50, Urtikarielt utslett Feberepisoder Myalgi/artralgi Aseptisk meningitt Papilleødem Dramatisk effekt av anti-IL1 Pppoopppppppppppppppppppppppppppp

8 månder gammel gutt Henvist for perinatal leverpatologi, gjentatte “infeksjoner”, mavesmerte, artropati og “ failure to thrive” Utslett kom og gikk, vekstretardert urin til met skreening; mavelonatsyre Mutasjon i mavelonat kinase genet (MVK) Dramatisk effekt av anti IL-1 Universitetet I Oslo Berit Flatø 2015

Hyper IgD syndrom (HIDS) Benign til svært alvorlig form Mavelonat kinase defekt- mest alvorlig Ofte selvbegrensende Høy IgD og IgA Feber 3-7 dager hver til hverannen måned Røde makulopapler Universitetet I Oslo Berit Flatø 2015

CANDLE - Chronic Atypical Neutrophilic Dermatosis with Lipodystrophy and Elevated temperature. Proteasome deficiency Jente 17 mndr, mistrivsel, utslett, pannikulitt, lipo-dystrofi, enterokolitt, forsinket utvikling, feber, kontrakturer og lett til moderat inflammasjon Ikke funnet PSMB8 mutasjon Universitetet I Oslo Berit Flatø 2015

Tidlig sarkoidose/Blau syndrome Behandlingsrefraktær «buggy» artritt Uveitt, anterior + posterior Makulopapulært utslett NOD2 mutasjon obs biopsi Universitetet I Oslo Berit Flatø 2015

TNF reseptor ass periodisk syndrom (TRAPS) Feber >>1 uke Migrerende cellulitt Smertefull fasciitt/myositt Arthralgi, konjunctivitt Mavesmerter og oppkast Mutasjon i TNF R1 gen Universitetet I Oslo Berit Flatø 2015

Andre manifestasjoner Sterile pustulose Osteolytiske ben lesjoner Enterokolitt Vaskulitt Hjerneslag (infarkt med hemorrhagisk transformasjon) Universitetet I Oslo

Testing I Norge Flere sykehus MEFV mutasjoner Gensekvensering Haukeland MVK-genet  (Hyper IgD og mevalonsyre aciduri) TNFRSF1A-genet  (TNF receptor assosiert periodisk feber) NALP3-genet (CAPS/kryopurinopatiene: FCAS, MWS og CINCA)   Rekvisisjonsskjema til MGM Haukeland finner dere på www.genetikkportalen.no, 3-6 ml EDTA-blod.  De setter også opp CARD15/NOD2-genet, er aktuelt ved Bleu syndrom)

Behandling Skifte fra kortikosteroider til biologisk beh Anti IL-1 har dramatisk effekt ved; systemisk (Canakinumab godkjent) de fleste autoiflammatoriske febersykdommer (Anakinra og Canakinumab godkjent ved CAPS) Anti IL-6 også godkjent ved systemisk JIA Berit Flatø 2015

Konklusjon SoJIA karakteriseres av septisk svingende feber, artritt og neutrofili De autoinflammatoriske febersykdommene er oftest monogene heriditære, starter tidlig, karakteriseres av periodevis tilbakende feber, høy inflammasjon og affeksjon av hud, CNS, ledd Tildels alvorlige sykdommer, betydelig dødelighet Anti IL-1 ofte rask og dramatisk effekt