Organisk kjemi i utvikling av nye medisiner Lise-Lotte Gundersen, Kjemisk Institutt, Universitetet i Oslo 1

Organisk-kjemikeres rolle i utvikling av nye legemidler: Finne / lage nye strukturer, helst med nye virkningsmekanismer Isolere naturprodukter Syntese av naturprodukter Syntese av analoger av naturprodukter Syntese av ikke-naturlig forekommende forbindelser Screening Design 2

Legemidler fra naturstoffer Historikk Semisyntetiske forbindelser etc. Antibiotika Definisjon Egene forskning Kariere i organisk syntese / legemiddelkjemi Utdanning og arbeidsmuligheter Kl 13.00 Aurora Voje Fra MatNat Fakultetet Foredrag om mulighetene med realfag ved UiO, med særlig vekt på Kjemi, samt litt om jobbmuligheter og "livet" som student. Kl. 13.30 Kort besøk på syntese lab. Slutt senest 14.00 3

Legende urter har vært kjent og brukt i “uminnelige tider” Ma Huang (Ephedra sp) Kina ca 3000 fKr Ch’ang shang (Dichoroa febrifuga) Kina 2735 fKr Scilla sp. Egypt ca. 1500 fKr - Behandlig av hjertesykdom Før 1800: Planter, planteekstrakter og uorganiske forbindelser som medisiner 1805: Morfin isolert fra opium (struktur foreslått 1935, bevist m. syntese, 1952) 1828: Første organiske syntese - urea (Wöhler) 1840-50: Første syntetisk-organiske forbindelser bruk i medisin Eter (CH3CH2OCH2CH3) og kloroform (CHCl3) i anestesi 4

Eksempler på tidlig isolerte naturprodukter brukt som legemiddel Kinin (Kinatre, Cinchona pubescens; malaria) ca. 1825 Digitoksin (Revebjelle, Digitalis purpurea; hjertesvikt, arytmier) 1841 Kokain (Kokaplante, Erythroxylon coca; lokalbedøvende) 1860 Benzylpenicillin (Muggsopp, penicillium notatum; antibiotika) 1941 5

Naturprodukter som legemidler Kilder Mikroorganismer (bakterier, sopp) - Antibiotika Planter, f.eks. morfin, kinin, taxol Svampdyr (polycellulære “dyr”, ingen eg. organer el. cellevev) f.eks. agelasiner Dyr, få eksempler, epibatidine fra søramerikansk frosk (Epipedobates tricolor) Mikroorganismer, svamper, planter Ikke imunsystem, produserer sine egne antibiotika Sekundærmetabolitter med store strukturvariasjoner, stereokjemi! (Sekundærmetabolitter har ingen kjent metabolsk rolle) 6

Naturen lager kirale forbindelser Enantiomere / speilbildeisomere Alanin (aminosyre) 7

Biomolekyler (reseptorer, enzymer): Asymmetriske Enantiomere av legemidler etc kan ha forskjellige egenskaper mhp: Absorbsjon (membran selektivitet) Metabolisme Binding til andre reseptorer / enzymer Binding til ønsket reseptor / enzym 8

Talidomid Tidligere beroligende, kvalmedempende legemiddel, fosterskader (ca. 1960) 9

Naturprodukter som legemidler Naturprodukt brukes direkte Semisyntetiske forbindelser Naturprodukt-struktur “inspirasjon” for utvikling av totalsyntetiske forbindelser Semisyntetiske legemidler Naturprodukt har ikke helt de ønskede egenskaper Kjemisk stabilitet Opptak Aktivitet Metabolisme Bivirkninger 10

Semisyntetiske legemidler Eks.: Acetylsalisylsyre Salix alba Acetylsalicylsyre 11

Semisyntetiske legemidler Eks.: Hostestillende morfinderivater Modell av morfin bundet til m-reseptor Smertestillende, ruseffekter 12

Semisyntetiske legemidler .... og heroin 13

Naturprodukt-struktur “inspirasjon” for utvikling av totalsyntetiske forbindelser Totalsyntetiske smertestillende opioidanaloger f.eks. ketobemidon 14

Naturprodukter som legemidler mot infeksjonssykdommer - Antibiotika Mikrobielle metabolitter, eller (semi)syntetiske analoger Hemmer vekst av / dreper mikroorganismer i lave doser Ikke nevneverdig toksiske for verten 15

Forskjellige levede organismer Antibiotika 16

1928: Penicillum notatum (= P. chrysogenum) hemmer Staph. aureus vekst Penicillin 1928: Penicillum notatum (= P. chrysogenum) hemmer Staph. aureus vekst (Flemming) 1938: Rensing av “penicillin” (Florey, Chain) 1941: Penicillin brukt på menneske 1943: Stor-skala produksjon penicillin 1943: Struktur penicillin G foreslått (Chain) 1945: Nobelprisen i medisin; Fleming, Chain, Florey 1945: X-ray struktur penicillin G (Hodgkin) 1957: syntese penicillin G (Sheehan) 17

Sir Howard Walter Florey Sir Alexander Fleming (1881 -1955) Ernst Boris Chain (1906-1979) Sir Howard Walter Florey (1898-1968) Who was Ernest Duchesne (1874-1912) ? Thesis submitted 1897 (engl. transl.): “Contribution to the study of vital competition in micro-organisms: antagonism between moulds and microbes” 18

Andre antibiotika (antibakterielle) 1947: Kloramfenikol 1944: Streptomycin (aminoglykosid) Første legemiddel mot tuberkulose 1948: Klortetrasyklin (tetracyklin) 1945: Cefalosporin C (cefalosporin) 1950: Picromycin (makrolid) Bacitracin (peptid) 1959: Rifamycin (ansamycins) US Surgeon General, 1967: “The war against infectious diseases has been won” 19

Nye og “gjennoppståtte” infeksjonssykdommer ca. 1980 (AIDS)-dd. Nature 2004, 430, 242 20

>25% av alle dødsfall i verden skyldes infeksjoner Nature 2004, 430, 242 Nye klasser antibakterielle midler 1962: Linezolide (oxazolidinone) FDA: 2000; N. 2002 Daptomycin (syklisk lipopeptid) FDA: 2003, N 2006 21

506 kommet langt i klinisk utprøving (15 største legemiddelfirmaer) Tall fra 2004: 506 kommet langt i klinisk utprøving (15 største legemiddelfirmaer) 6 antibakterielle (alle derivater av kjente antibakterielle forbindelser.) 4 legemidler mot potensproblemer Nature 2004, 431, 892: “Antibiotics are the worst sort of pharmaceuticals because they cure the disease” 22

Bakterier lever kort og muterer ofte - Resistens Bakterier lever kort og muterer ofte - før el. senere resistente stammer Resistens mekanismer Produksjon av enzymer som bryter ned legemiddel Endre struktur biologisk målmolekyl Utvikle mekanismer for å pumpe legemiddel ut igjen av cellen Unødig bruk / feilbruk Dyrefor 23

Purine-holdige antimikrobielle naturprodukter fra marine svamper Fra egen forskning: Purine-holdige antimikrobielle naturprodukter fra marine svamper Agelasiner Agelasiminer Asmariner 24

Marine svamper ? 25

Agelasiner Isolert fra marine svamper (Agelas sp.) 11 forb. (Agelasin A - I, epiagelasin C and agelin B) kjent pr. idag Brown Tube Sponge: Agelas sp. 2.5 feet long 26

Syntetiske utfordringer Bygge sidekjede Sette sidekjeden på riktig N i purinet Salvie 27

Syntetiske utfordringer Bygge sidekjede Sette sidekjeden på riktig N i purinet Syntetisk analog, vel så god bioaktivitet som naturlig forekommende agelasiner 28

Aktivitet mot sykdomsfremkallende sopp og protozoer Antimikrobielle effekter Hemmende effekt på mange forskjellige bakterier også Mycobacterium tuberculosis (tuberkulosebakterien) WHO (1993): TB a “global emergency” AIDS Resistente stammer Migrering Fattigdon Ca 3 mill døde / år Aktivitet mot sykdomsfremkallende sopp og protozoer Tropiske sykdommer 29

Viceral Leichmaniasis / Kala azar / Black Fewer Infeksjon - Leichmania donovani s.l. (protozoa) Overføres av sandfluer Dødelig hvis ubehandlet; 59.000 døde/år Behandlig: Langvarig med antimon-forbindelser (under utprøving miltefosin, amfotericin B) Utbredelse: >90% i Bangladesh, Brasil, India, Sudan Chagas disease / Amerikansk sovesyke Infeksjon - Trypanosoma cruzi (protozoa) Overføres av teger Dødelig hvis ikke behandlet raskt (ofte lang latent periode); 13.000 døde/år Behandlig: Nifurtimox el. benznidazol, men behandl. må starte raskt Utbredelse: Sør- og Mellom-amerika 30

Master i organisk syntese (av potensielle legemidler) Bakgrunn (Bs grad) Kjemi Farmasi Molekylærbiologi Oppgaver Synteseplanlegging Fremstilling Rensing Strukturoppklaring Samarbeid biologisk / medisinske miljøer Fremtid Industri (eks., GE Healtcare, Alpharma, Borregaard, Synthetica) Undervisning Offentlig virksomhet PhD studier 31