Stoffer fra naturen blir til nye medisiner Lise-Lotte Gundersen, Kjemisk Institutt, Universitetet i Oslo 1

Legende urter har vært kjent og brukt i “uminnelige tider” Ma Huang (Ephedra sp) Kina ca 3000 fKr Ch’ang shang (Dichoroa febrifuga) Kina 2735 fKr Scilla sp. Egypt ca. 1500 fKr - Behandlig av hjertesykdom Før 1800: Planter, planteekstrakter og uorganiske forbindelser som medisiner 1805: Morfin isolert fra opium (struktur foreslått 1935, bevist m. syntese, 1952) 1828: Første organiske syntese - urea (Wöhler) 1840-50: Første syntetisk-organiske forbindelser bruk i medisin Eter (CH3CH2OCH2CH3) og kloroform (CHCl3) i anestesi 2

Eksempler på tidlig isolerte naturprodukter brukt som legemiddel Kinin (Kinatre, Cinchona pubescens; malaria) ca. 1825 Digitoksin (Revebjelle, Digitalis purpurea; hjertesvikt, arytmier) 1841 Kokain (Kokaplante, Erythroxylon coca; lokalbedøvende) 1860 Benzylpenicillin (Muggsopp, penicillium notatum; antibiotika) 1941 3

Naturprodukter som legemidler Kilder Mikroorganismer (bakterier, sopp) - Antibiotika Planter, f.eks. morfin, kinin, taxol Svampdyr (polycellulære “dyr”, ingen eg. organer el. cellevev) f.eks. agelasiner Dyr, få eksempler, epibatidine fra søramerikansk frosk (Epipedobates tricolor) Mikroorganismer, svamper, planter Ikke imunsystem, produserer sine egne antibiotika Sekundærmetabolitter med store strukturvariasjoner, stereokjemi! (Sekundærmetabolitter har ingen kjent metabolsk rolle) 4

Naturen lager kirale forbindelser Enantiomere / speilbildeisomere Alanin (aminosyre) 5

Biomolekyler (reseptorer, enzymer): Asymmetriske Enantiomere av legemidler etc kan ha forskjellige egenskaper mhp: Absorbsjon (membran selektivitet) Metabolisme Binding til andre reseptorer / enzymer Binding til ønsket reseptor / enzym 6

Talidomid Tidligere beroligende, kvalmedempende legemiddel, fosterskader (ca. 1960) 7

Naturprodukter som legemidler Naturprodukt brukes direkte Semisyntetiske forbindelser Naturprodukt-struktur “inspirasjon” for utvikling av totalsyntetiske forbindelser Semisyntetiske legemidler Naturprodukt har ikke helt de ønskede egenskaper Kjemisk stabilitet Opptak Aktivitet Metabolisme Bivirkninger 8

Semisyntetiske legemidler Eks.: Acetylsalisylsyre Salix alba Acetylsalicylsyre 9

Semisyntetiske legemidler Eks.: Hostestillende morfinderivater Modell av morfin bundet til m-reseptor Smertestillende, ruseffekter 10

Semisyntetiske legemidler .... og heroin 11

Naturprodukt-struktur “inspirasjon” for utvikling av totalsyntetiske forbindelser Totalsyntetiske smertestillende opioidanaloger f.eks. ketobemidon 12

Naturprodukter som legemidler mot infeksjonssykdommer - Antibiotika Mikrobielle metabolitter, eller (semi)syntetiske analoger Hemmer vekst av / dreper mikroorganismer i lave doser Ikke nevneverdig toksiske for verten Antimikrobielle kjemoterapeutika Syntetiske forbindelser Antimikrobielle midler = Antibiotika + Antimikrob. kjemoterapeutika 13

Forskjellige levede organismer Antibiotika 14

1928: Penicillum notatum (= P. chrysogenum) hemmer Staph. aureus vekst Penicillin 1928: Penicillum notatum (= P. chrysogenum) hemmer Staph. aureus vekst (Flemming) 1938: Rensing av “penicillin” (Florey, Chain) 1941: Penicillin brukt på menneske 1943: Stor-skala produksjon penicillin 1943: Struktur penicillin G foreslått (Chain) 1945: Nobelprisen i medisin; Fleming, Chain, Florey 1945: X-ray struktur penicillin G (Hodgkin) 1957: syntese penicillin G (Sheehan) 15

Sir Howard Walter Florey Sir Alexander Fleming (1881 -1955) Ernst Boris Chain (1906-1979) Sir Howard Walter Florey (1898-1968) Who was Ernest Duchesne (1874-1912) ? Thesis submitted 1897 (engl. transl.): “Contribution to the study of vital competition in micro-organisms: antagonism between moulds and microbes” 16

Andre antibiotika (antibakterielle) 1947: Kloramfenikol 1944: Streptomycin (aminoglykosid) Første legemiddel mot tuberkulose 1948: Klortetrasyklin (tetracyklin) 1945: Cefalosporin C (cefalosporin) 1950: Picromycin (makrolid) Bacitracin (peptid) 1959: Rifamycin (ansamycins) US Surgeon General, 1967: “The war against infectious diseases has been won” 17

Nye og “gjennoppståtte” infeksjonssykdommer ca. 1980 (AIDS)-dd. Nature 2004, 430, 242 18

>25% av alle dødsfall i verden skyldes infeksjoner Nature 2004, 430, 242 Nye klasser antibakterielle midler 1962: Linezolide (oxazolidinone) FDA: 2000; N. 2002 Daptomycin (syklisk lipopeptid) FDA: 2003, N 2006 19

506 kommet langt i klinisk utprøving (15 største legemiddelfirmaer) Tall fra 2004: 506 kommet langt i klinisk utprøving (15 største legemiddelfirmaer) 6 antibakterielle (alle derivater av kjente antibakterielle forbindelser.) 4 legemidler mot potensproblemer Nature 2004, 431, 892: “Antibiotics are the worst sort of pharmaceuticals because they cure the disease” 20

Purine-holdige antimikrobielle naturprodukter fra marine svamper Fra egen forskning: Purine-holdige antimikrobielle naturprodukter fra marine svamper Agelasiner Agelasiminer Asmariner 21

Marine svamper ? 22

Agelasiner Isolert fra marine svamper (Agelas sp.) 11 forb. (Agelasin A - I, epiagelasin C and agelin B) kjent pr. idag Total-syntese i andre grupper: Agelasine A, B and C, og (±)agelasine F Bioactivities: Cytotoksisk Antimikrobiell Hemming av Na,K-ATPase Brown Tube Sponge: Agelas sp. 2.5 feet long 23

Syntetiske utfordringer Bygge sidekjede Sette sidekjeden på riktig N i purinet Salvie 24

Syntetiske utfordringer Bygge sidekjede Sette sidekjeden på riktig N i purinet Syntetisk analog, vel så god bioaktivitet som naturlig forekommende agelasiner 25

Antimikrobielle effekter 26

Tuberculosis (TB) AIDS Resistente stammer Migrering Fattigdon Bakterieinfeksjon (Mycobacterium tuberculosis) Før 1950: 50% av alle syke døde Første effektive legemiddel: Streptomycin (1943) - Toksisk Flere mindre toksiske legemidler utviklet ca 1950-1962 WHO (1993): TB a “global emergency” AIDS Resistente stammer Migrering Fattigdon Ca 3 mill døde / år Agelas dispar 27

Aktivitet mot sykdomsfremkallende protozoer Tropiske sykdommer chloroquine 0.04 g/mL miltefosine 0.24 g/mL benznidazole 0.25 g/mL melarsoprol 0.005 g/mL 28

Viceral Leichmaniasis / Kala azar / Black Fewer Infeksjon - Leichmania donovani s.l. (protozoa) Overføres av sandfluer Dødelig hvis ubehandlet; 59.000 døde/år Behandlig: Langvarig med antimon-forbindelser (under utprøving miltefosin, amfotericin B) Utbredelse: >90% i Bangladesh, Brasil, India, Sudan Chagas disease / Amerikansk sovesyke Infeksjon - Trypanosoma cruzi (protozoa) Overføres av teger Dødelig hvis ikke behandlet raskt (ofte lang latent periode); 13.000 døde/år Behandlig: Nifurtimox el. benznidazol, men behandl. må starte raskt Utbredelse: Sør- og Mellom-amerika 29

Takk til Syntese Bioaktivitet Finansiering Dr. Anne Kristin Bakkestuen Veronika Ernst Anthony James Dr. Edyta Nagrodzka Dr. Agnes Prozenyak Heidi Roggen Linda W. Tangen Dr. Bibigul T. Utenova Dr. Anders Vik Bioaktivitet Prof. Lars Bohlin Dr. Colin Charnock Erik Hedner TAACF WHO Finansiering NFR UiO 30