Latent tuberkulose, utredning og behandling NTNU/St.Olavs Hospital Nettundervisning, mai 2013 Ingunn Harstad NTNU/St.Olavs Hospital G.H. Afset

Innhold Etter smitte av tuberkulose, hva skjer? Hva er latent tuberkulose? Hvordan diagnostisere latent TB? TST/IGRA Risikovurdering for å utvikle aktiv TB Hvorfor behandle? (risk hos enkeltperson versus samfunnet) Effekt av behandling/bivirkninger/resistens Hvem blir henvist/skal vurderes? Utredning før evt behandling Behandling- gjennomføring

Forløp fra smitte til sykdom Eksponering Risiko- faktorer Subklinisk infeksjon Risiko- faktorer Latent Tuberkulose Primær tuberkulose Risiko- faktorer Reinfeksjon? Post-primær infeksjon

Hva er latent tuberkulose? TBNET konsensus: ”a state of persistent mycobacteria-specific T-cell responses, in the absence of clinical evidence of tuberculosis” I praksis: positiv IGRA test eller tuberkulintest (TST), (men hvilken cut-off?) uten tegn/funn på aktiv TB Mantoux cut-off: 6mm høyrisiko, 10mm middels risiko og 15mm lav risiko, også avhengig av vaksinetidspunkt

Latent tuberkulose finnes ikke, alle sene tilfeller er reinfeksjon Hva er latent tuberkulose- teorier: Finnes levende bakterier i kroppen og i tilfelle hvor? Tradisjonelt: det finnes levende bakterier, hvor er de? Hvordan overlever de? Og hvis dormant: hvorfor virker behandling? Latent tuberkulose finnes ikke, alle sene tilfeller er reinfeksjon LTBI: endogen reinfeksjon som gradvis avtar i et visst antall år (max 10?) etter infeksjon, vedlikeholder immunreaksjon (Cordona) Tradisjonelt: påvist sykdom fra samme bakterie som familiemedlem 30 år senere, liten sjanse for nysmitte

Latent TB Teori: spektrum av responser på infeksjon: A: eliminasjon uten immunrespons B: eliminering med immunrespons C: kontrollert infeksjon med ikke-repliserende bakterier D: repliserende bakterier uten sykdom E: Klinisk sykdom TBNET konsensus: det finnes persisterende M.TB som kan gi tidlig eller sen sykdom Men mange får sen sykdom pga reinfeksjon

Diagnose av latent TB Vi ønsker å vite: hvem kan få reaktivert sin tuberkulose Eller: hvem har levende M.Tuberculosis bakterier i kroppen Finnes ingen gullstandard testene kan prøves mot To typer tester Tuberkulintester; TST: Mantoux (fra 2004-05), Pirquet (til 2004) eller Heaf (Storbritannia) IGRA: Interferron gamma release assay: QuantiFERON og TSPOT.TB

Tuberkulintester (TST) Tuberkulin: blanding av protein- og karbohydratantigener Litt forskjellige antigener i Mantoux og Pirquet og forskjellig applikasjon, dvs ikke direkte sammenlignbar Sensitivitet: undersøkt på aktiv TB: 71-77% Spesifisitet: undersøkt i populasjoner med lav TB forekomst: 59% (BCG+), 97% (BCG-) Falskt positive BCG: lite effekt på TST ved vaksine før 5 år (fleste u-land, Øst-Europa ofte revaksinasjon) Atypiske mykobakterier gir også reaksjon OBS: boostereffekt ved gjentatt testing

Tuberkulintesting Falskt negative: alvorlig TB, svekket immunitet, virusinfeksjoner, høy alder og graviditet Tolkning avhengig av risikovurdering Ikke ta testen uten klar problemstilling og risikovurdering Høye verdier (Mantoux >15mm) klart relatert til utvikling av tuberkulose, store studier, lang oppfølgingstid

IGRA-tester Blodprøver: antigenstimulering av prøven som fører til IFN-γ-produksjon. QFT: enklere og billigere TSPOT.TB: bedre ved immunsuppresjon, små barn (færre inkonklusive) QuantiFERON TB Gold IFN-γ produksjon måles TSPOT.TB, cellene som prod. IFN-γ måles

IGRA-tester Reagerer ikke på BCG vaksinering Atypiske: M. Marinum, M, Szulgaii, M. Kansasii ++? Kun ett besøk nødvendig Bedre spesifisitet enn TST (særlig når BCG-vaksinert) Usikker sensitivitet (mangler gullstandard), ca som TST + noen er samtidig infisert med M.tuberculosis?

IGRA-tester Prediktive verdier: få større studier over lengre tid, noen mindre studier: like god eller bedre enn TST, u-land: like god eller dårligere?? Smitteoppsporing: svarer bedre til smitterisiko enn TST HIV-positive og aktiv TB: ikke signifikant forskjell på TST, QFT og TSPOT.TB Samtidig positiv TST og positiv IGRA øker risiko for å utvikle sykdom

IGRA- problemer Dårligere på gammel smitte enn TST (men kanskje fordi bakteriene er døde?) Sier ikke noe om ny eller gammel smitte Effekt av behandling: varierende resultater, noen får reduserte verdier eller blir negative Få studier med målinger på samme personer over lang tid Immunsvikt: TSPOT.TB færre inkonklusive enn QFT og TST, relativt få/små studier, forskjellige årsaker til immunsvikten

Risiko for å utvikle aktiv TB Har pasienten reelt latent TB? (sjansen for at han har vært utsatt for smitte) Har pasienten tidligere hatt aktiv TB? I tilfelle, fikk han behandling og hvilken? Hvor lenge siden han ble smittet? (evt gamle tuberkulintestresultater) Personavhengige risikofaktorer: alder, livsstil, sykdommer, medisiner

Risk factors for TB disease once infected Landry J, Menzies D. Preventive chemotherapy. Where has it got us? Where to go next? Int J Tuberc Lung Dis 2008;12(12):1352-1364 Relativt få referanser, Gjort ut fra TST tester? Hvilken cut-off verider brukt? Dvs hvor mange var reelt smittet i de undersøkte gruppene er sannsynligvis variabel

Risikofaktorer for å utvikle sykdom ”huskeliste” HIV/AIDS, annen alvorlig immunsuppresjon Infisert de to siste år Tidligere ubehandlet TB og/eller røntgenforandringer Andre sykdommer /personlige forhold som reduserer immunitet OBS! Flyktninger/asylsøkere, sannsynlig økt risk selv om ingen andre klare faktorer

Hvorfor behandle latent TB? Reduserer risiko for å senere utvikle aktiv TB Fra et folkehelsesynspunkt: redusere befolkningens sjanse for å bli smittet, anbefalt i kontrollprogrammer hvor alle med aktiv TB får behandling. Særlig i eliminasjonsfasen av sykdommen Enkeltindivid får redusert sjanse for å bli alvorlig syk og evt få alvorlige sekveler eller dø Veies opp mot faren for alvorlige bivirkninger

Effekt av behandling Avhengig av: har personen en reelt latent TB og risikofaktorer for å utvikle sykdom Behandlingsregime: medikamenter og lengde Blir behandlingen gjennomført? Hvor mange tabletter er tatt? («80% av dosene er full kur»)

Bull World Health Organ 1982;60:555-564 IUAT trial, ~28 Bull World Health Organ 1982;60:555-564 IUAT trial, ~28.000 subjects with LTBI – 5 years follow-up of different isoniazid regimens compared to placebo 12H*) 6H 3H Reduction in TB incidence during 5 years of follow-up 75% 65% 21% Reduction in TB incidence in subjects who took at least 80% of their doses each month 93% 69% 31% *) H = isoniazid Maximum effect probably achieved at 9 months, hence current recommendation of 9 months of isoniazid as optimal treatment

Clin Infect Dis 2005;40:670-676

Behandling, bivirkninger Hepatotoksisitet: 0.1-0.56% får symptomatisk/betydelig hepatotoksisitet I review sitert over fikk ca 5% seponert behandling pga bivirkninger 10-20 % får asymptomatisk transaminaseforhøyelse Økende forekomst med alderen Øker ved alkoholproblemer Øker ved underernæring, hypoalbuminemi Svært sjelden hos barn OBS: hos gravide, ved kronisk leversykdom, HIV positive

Behandling, resistensutvikling Ikke påvist økt resistens pga behandling Isoniazid er studert Problem: gitt forebyggende til aktiv TB- skaper resistens Ikke funnet studier mht resistens etter forebyggende med andre regimer

Hvem blir henvist /skal vurderes? Flytskjema for forskjellige grupper i tuberkuloseveilederen Positiv Mantoux test har ført til QFT, som også er positiv, men også Mantoux ≥ 15mm, symptomer eller positiv røntgen Risikfaktorer/risikogruppe for at testene skal tas (unntak: arbeidsgiver krever testing) Smitteoppsporing: høyrisiko for smitte eller særlig sårbar person (flytskjema i veileder) Innvandrere; asylsøkere/flyktninger og helsearbeidere: økt risk, ellers avhengig av insidens i hjemland

Utredning Mantoux test, QFT og røntgen thorax Klinisk undersøkelse, obs lymfeglandler eller andre tegn på x-thoracal TB HIV, avhengig av totalsituasjon, fordel om tatt på forhånd (ikke obligatorisk lovpålagt screening) Leverprøver, generelle blodprøver Vekt Urinprøve? (nyre-TB)

Utelukke aktiv TB Ekspektorat Helst indusert sputum Evt BAL Evt CT (m kontrast for mediastinum og glandler, HRCT for løse infiltrater) Indusert sputum

Behandling- gjennomføring Er behandlingen gjennomførbar? Er pasienten interessert, har han forstått informasjonen? Behandlingsoppstartmøte og behandlingsplan Hvor tett oppfølging; DOTS? Ikke påbudt. Evt i starten? Så dosett? Skype? Blodprøvekontroll: etter 2 uker, 6uker Annen kontroll?

Rennie TW et al. Patient choice promotes adherence in prevention treatment for latent tuberculosis. Eur Respir J 2007;30:728-735 3RH (n = 314) 6H (n = 277) Treatment completed 73% 54% Adverse effects (→discontinuation) 5% 6% When offered choice, 79% of patients preferred 3RH over 6H. Predictors of successful treatment completion: younger age 3RH regimen offered choice of regimen attending all visits prior to treatment 3RH 6H

Valg av behandlingsregimer Isoniazid daglig i 6 mnd Rifampicin og Isoniazid daglig i 3 mnd Rifapentine-Isoniazid ukentlig i 3mnd? Godkjent i USA Relativt få personer enda Hypotensjon og trombocytopeni

Gjennomføring av behandling Kortere kur gir bedre etterlevelse Medbestemmelse øker også etterlevelse Se an personene mht nødvendig oppfølging Kontroller dersom ingen behandling og risikoscore 4 eller mer

Oppsummering I Latent TB er en immunreaksjon på tuberkulosebakterien, levende bakterier? En positiv Mantouxtest følges av en Quantiferon (IGRA) test, redusere antallet for oppfølging Risikofaktorer for reaktivering er: HIV/ immunsuppresjon, små barn, tidligere ubehandlet TB/ røntgenforandringer, fersk smitte, andre sykdommer eller personlige riskfaktorer

Oppsummering II Behandling reduserer risiko for sykdom/skade/død hos den enkelte og smittefare i samfunnet Effekt av behandling: 50-90% redusert sjanse for reaktivering av sykdom Bare risikogrupper skal undersøkes/ henvises Viktigst å utelukke aktiv TB før behandling Vurder gjennomførbarhet av behandling før oppstart Følg tuberkuloseveilederen!!