Ett års erfaring med bruk av rivaroxaban ved VTE Mars 2014 Waleed Ghanima, PhD Forskningssjef, Sykehuset Østfold Førsteamanuensis, UiO Leder for Norsk Selskap for Hematologi

Utfordringene med NOAK, DOAK, TSOAC! Begrenset kunnskapog erfaring Mangler test for effekt Mangler antidot

Effekt og Sikkerhet – Evidens fra fase 3 studiene

Recurrent VTE + VTE death NOAC vs Comparator (%), P-value Major Bleeding Major + CRNM Bleeding Trial Design Study Drug Comparator NOAC vs Comparator (%), P-value Apixa AMPLIFY1 D-B 6 m N=5395 Apixa 10 mg BD for 7d, then 5 mg BD Enoxa/Warfarin Non-inferiority 2.3 vs 2.7 P<0.001 (NI) Superiority RRR 69% 0.6 vs 1.8 P<0.001 Superiority RRR 56% 4.3 vs 9.7 P<0.001 Riva EINSTEIN- DVT2 O-L 3, 6, or 12 m N=3449 Riva 15 mg BD for 21d, then 20 mg OD Enoxa/VKA 2.1 vs 3.0 P<0.001 (NI) Not signif. 0.8 vs 1.2 P=0.21 Not signif. 8.1 vs 8.1 P=0.77 EINSTEIN-PE3 O-L 3, 6, or 12 m N=4832 Non-inferiority 2.1 vs 1.8 P=0.003 (NI) Superiority RRR 51% 1.1 vs 2.2 P=0.003 Not signif. 10.3 vs 11.4 P=0.23 Dabi RE-COVER4 D-B 6 m N=2564 LMWH or UFH/ Dabi 150 mg BD LMWH or UFH/ Warfarin Non-inferiority 2.4 vs 2.1 P<0.001 (NI) Not signif. 1.6 vs 1.9 P=0.38 Superiority RRR 37% 5.6 vs 8.8 P=0.002 RE-COVER II5,6 N=2568 Non-inferiority 2.4 vs 2.2 P<0.0001 (NI) Not signif. 1.2 vs 1.7 NR* Not reported Edoxa HOKUSAI-VTE7 D-B 3-12 m N=8292 LMWH or UFH/ Edoxa 60 mg OD (30 mg OD in selected pts) Non-inferiority 3.2 vs 3.5 (1.6 vs 1.9 on-Tx) P<0.001 (NI)** Not signif. 1.4 vs 1.6 P=0.35 Superiority RRR 19% 8.5 vs 10.3 P=0.004

Recurrent VTE + VTE death NOAC vs Comparator (%), P-value Major Bleeding Major + CRNM Bleeding Drug Trial Dose NOAC vs Comparator (%), P-value Apixa AMPLIFY-EXT1 (placebo comparator) 2.5 mg BD Superiority 81% RRR 1.7 vs 8.8 P<0.001 Not signif. 0.2 vs 0.5 NR* Not signif. 3.2 vs 2.7 NR* 5 mg BD Superiority 80% RRR 1.7 vs 8.8 P<0.001 Not signif. 0.1 vs 0.5 NR* 4.3 vs 2.7 Riva EINSTEIN-Extension2 (placebo comparator) 20 mg OD Superiority 82% RRR 1.3 vs 7.1 P<0.001 0.7 vs 0 P=0.11 Significant increase 6.0 vs 1.2 P<0.001 Dabi RE-SONATE3 (placebo comparator) 150 mg BD Superiority 92% RRR 0.4 vs 5.6 P<0.001 0.3 vs 0 P=1.0 5.3 vs 1.8 P=0.001 RE-MEDY3 (warfarin comparator) Non-inferiority 1.8 vs 1.3 P=0.01 (NI) 0.9 vs 1.8 P=0.06 Significant reduction 46% RRR 5.6 vs 10.2 P<0.001

Blødningskomplikasjoner i Rivaroxaban studiene – en metaanalyse. Ingen forskjell i forekomst av alvorlige/klinisk relevante blødninger Lavere forekomst av fatale blødninger med Rivaroxaban (RR=0,48 95% CI 0,31-0,74) Lavere intrakranielle blødninger med Rivaroxaban Wasserlauf et al. Am J Card 2013; 112

0.2 Warfarin Mortality rate (%) 0.1 Dabigatran 0.3 5 10 15 20 25 30 35 Time (days) Reduced risk for death with Dabigatran vs Warfarin during 30 days from the bleeding (P=0.052) *Data combined from dabigatran 150 mg and 110 mg BID treatment groups. Only first major bleed included. Analysis not adjusted for covariates Disclaimer: Dabigatran etexilate is now approved for clinical use in stroke prevention in atrial fibrillation in certain countries. Please check local prescribing information for further details

Bruken av DOAK i Norge!

Sammenslått for 6 mnd: Antall individer som har tatt ut resept på minst ett av legemidlene: Pradaxa®, Xarelto®, Eliquis® eller Marevan® Antall individer som har fått utlevert minst ett legemiddel med ATC kode B01AE07, B01AF01, B01AF02 eller B01AA03 i løpet av første halvår av 2013 fordelt på ICD/ICPC koder (§2 - forhåndsgodkjent refusjon). NB! Et individ som har fått et legemiddel i flere kategorier, telles en gang pr kategori, og et individ som har fått for eksempel både Marevan og Pradaxa i perioden er registrert på begge virkestoffene (dobbelttellinger Reseptregisteret

Antall individer pr mnd – kode atrieflimmer/atriflutter NB! Et individ som henter ut legemidler for 3 mnd i januar kun telles i januar og evt april (dersom vedkommende henter legemidler for nye 3 mnd i april). Et individ som henter ut legemiddelet hver måned vil telles med én gang per måned . Reseptregisteret

TromboseRegisterert i Østfold

DVT LE TromboseRegisterert i Østfold

Effekt og sikkerhet in the real life!

Hyppigste feil ved bruk av antikoagulasjon Feil dosering/ indikasjon! Ikke sjekket kreatinin! Brukt sammen med platehemmere/antikoag! Ikke gitt informasjon! Ikke sjekket!medikamentinteraksjon! Ikke seponert DOAK pre-operativt! Feil varighet!

Rapporterte bivirkningsmeldinger/ bivirkningsrapporter på DOAK til RELIS og LMV i 2013 Totalt % Alvorlige Dødsfall Rivaroxaban 107 67% 9 Dabigatran 64 64% 10 Apixaban 4 100% 1 Warfarin 47 21

clinically significant liver disease ASAT/ALAT >x3 UNL EKSKLUSJONSKRITERIENE GFR<30 ml/minute; clinically significant liver disease ASAT/ALAT >x3 UNL A high risk of bleeding SBP >180/DBP >110 life expectancy of less than 3 months ASA >100 mg! Hvorfor ? Overrapportering ? Feilbruk? Ukritisk bruk?

Hvordan kan vi redusere feilene?

Bruk DOAK kun på godkjente indikasjoner & vær oppmerksom på kontraindikasjonene!

UNNGÅ Rivaroxaban AF – ikke valvulær Kne/hofte –plastikk DVT/LE AKS Ikke-registrerte indikasjoner Andre VT Cancer? Profylakse ved annen kirurgi Profylakse ved flyreiser Kombinasjon med platehemmere? Alkohol-misbruk Forventet dårlig compliance Ekstrem vekt Mekanisk –ventil Svangerskap Amming Nyresvikt Blødning UNNGÅ Dabigatran AF – ikke valvulær Kne/hofte–plastikk Apixaban AF – ikke valvulær Kne/hofte –plastikk

Undersøk pasienten før han/hun settes på DOAK Check indication /dose Contraindications Concomitant medications Co-morbidity (Creatinine) Compliance Communicate W. Ghanima

Interaksjoner Sjekk alltid interaksjoner Unngå DOAK ved mulig interaksjon Unngå kombinasjon med NSAID/platehemmere (sjekk om nødvendig) CYP3A4/P-gp avhengig metabolisme Samtidig bruk av antikoagulantia og platehemmere øker risikoen for blødninger. Dette gjelder både for de nye antikoagulantene og for warfarin. For dabigatran er det angitt en konkret dosering ved kombinasjonsbehandling med acetylsalisylsyre og eventuelt klopidogrel. For apiksaban og rivaroksaban finnes det foreløpig ikke dokumentasjon for sikkerheten ved samtidig bruk av både acetylsalisylsyre og klopidogrel (trippelbehandling). Samtidig bruk med acetylsalicylsyre alene medfører økt blødningsrisiko men er ikke kontraindisert. Før det byttes fra warfarin til en av de nye antikoagulantene må det derfor gjøres en samlet vurdering av indikasjoner, komorbiditet og annen legemiddelbruk i hvert enkelt tilfelle Heidbuchel et al . Eur Heart J 2013

www.legemiddelverket.no Antibiotika Antiarytmika Soppmidler HIV-midler (clarithromycin, erthromycin) Antiarytmika (verapamil, amiodarone) Soppmidler (voriconazole, itraconazole) HIV-midler (protease hemmere) Antiepileptika (Phenytoin, karbamazepin)

Pasienten må følges opp jevnlig Co-morbiditet Nyrefunksjon Blødninger og Bivirkninger! Compliance

Stopp DOAK 1-2 dager før elektiv kirurgi, og minst en t ½ før ØHj kirurgi

Konklusjon Rask økning i bruk av DOAK Rapporteres dødelige fall Unngå bruk ved situsjoner som kan øke risikoen for blødning/feilbruk Pasienten må følges opp Informasjon til pasientene - og til legene