Clostridium difficile Av Runar Hamre

Penicillin er bra, Zinacef er bedre, Claforan er best… Ingen konsekvenser for den aktuelle pasient? Resistens i framtiden angår ikke meg nå…

Konsekvenser Hovedårsak til nosokomial diare hos voksne i industrialiserte land Økt liggetid Økte kostnader Økt morbiditet og mortalitet – Endret epidemiologi i mange land siste 5-8 år

Epidemiologi Forekomsten i Norge kjennes ikke, ingen systematisk overvåking – positive toksin-prøver ikke alle laboratoriene leverte fullstendige data Grunn til å tro at den er økende Anbefalt en mer systematisk overvåking i Norge

Nye hypervirulente stammer Ribotype 027 og 078 Utbrudd i Quebec, Canada – 1700 pasienter i 12 institusjoner – 30-dagers mortalitet: 25 % Ribotype 027 observert i Norge

Risikofaktorer for Clostridium Antibiotika! – Symptomer vanligvis 4-8 dager etter oppstart – Diaré kan debutere inntil 8 uker etter antibiotika – OBS: Clindamycin Ciprofloxacin Cefalosporiner Bredspektrede penicilliner I prinsippet alle AB, også Metronidazol og Vancomycin OBS: perioperativ profylakse når utbrudd på sykehuset (én profylaksedose gir 21 ggr økt risiko for CDAD)

Risikofaktorer for Clostridium (2) Alder – Quebec-utbruddet (10 ganger høyere insidens over 65 år) – Gjelder også mindre virulente stammer – Årsak? Ukjent – Redusert immunrespons? – Komorbiditet? Alvorlig sykdom

Mikrobiologi Ikke alle Clostrium-stammer produserer toksiner To typer: Toksin A og B Toksinene angriper den interne strukturen i celler i tarmmucosa Forårsaker celledød og inflammasjon Graden av toksinproduksjon korrelerer med alvorlighetsgraden av sykdommen

Mikrobiologi (2) Hypervirulente stammer – Betydelig mer toksiner – Tilleggstoksin (binært toksin) – Større sporuleringsevne – utbrudd – Overflateproteiner – økt adheranse til enterocyttene

Klinikk Stor variasjon – ingen konsensus – Bærertilstand (asymptomatiske) 3 % av normalbefolkningen 20 % av hospitaliserte pasienter Opp til 50 % av langtidsliggere – Mild-moderat CDAD Illeluktende, skummende diare, lette abdominalsmerter DDx: antibiotikaintoleranse – Alvorlig CDI Feber, leukocytose > 15-20, akutt abdomen, hypovolemi, kreatininstigning Komplikasjoner – toksisk megacolon – Ileus (OBS: reduksjon av diaré) – Perforasjon, peritonitt, abscesser, sepsis  død DDx: iskemisk colitt

Tilbakefall Dager til uker etter avsluttet antibiotikabehandling DDx: postinfeksiøs irritabel tarm – Ikke feber eller leukocytose – Opptil 10 vandige avføringer daglig Toksin-test lav PPV – Opptil 50 % har positiv toksintest 6 uker etter adekvat behandling

Til det diagnostiske repertoaret… Opptil 50 % taper albumin gjennom inflammert tarm – OBS ødemer, albuminkontroll, ernæring (Samtidig) residiv av inflammatorisk tarmsykdom – Tenk clostridium hos IBD-pasienter som nylig har fått antibiotika eller vært innlagt på sykehus Leukocytose kan komme 1-2 dager før diaré

Skopering? Pseudomembranøs colitt – Endoskopi (sigmoidoskopi) Sensitivitet 51 % Spesifisitet nær 100 %  patognomoniske eksudative plakk (pseudomembraner) Risiko, dyrt, tilgjengelighet – Mest aktuelt differensialdiagnostisk Pseudomembranøs colitt

Hvem skal testes? Har pasienten diaré? – Minst 3 løse avføringer 2 påfølgende dager – Teste dag 1 hvis hyppige avføringer – Uformet avføring, dvs. avføringsom ”fyller ut” prøveglasset (OBS: ileus) Nosokomial diaré – mer enn 48 timer etter innleggelse – Institusjonsplass/sykehus siste 3 måneder Som innlegges på grunn av ikke-nosokomial diaré (når vanlig undersøkelse for vanlige tarmpatogene bakterier er negative?)

Hvem skal ikke testes? Asymptomatiske pasienter Kontrollprøver for dokumentasjon av behandlingseffekt eller sanering Gjentatt prøvetaking ved samme episode med diaré (ved Sørlandet Sykehus) Residiv av diaré? (som D-dimer…)

Hva testes? Ikke enighet om en algoritme Sørlandet Sykehus – GDH (glutamat dehydrogenase) Metabolsk species-spesifikt Clostridium difficile-enzym, høye nivåer i alle stammer – Høy sensitivitet! – Lav spesifisitet (detekterer også arter som ikke produserer toksiner) – Toksin A/B Ikke god nok sensitivitet Høy spesifisitet – Kombinasjonen av de to testene gir både høy spesifisitet og sensitivitet – Ved diskrepans gjøres PCR på toksingenene

Når skal man ribotype CDAD? Gjøres på Rikshospitalet, St.Olavs og Stavanger I praksis ved mistanke om hypervirulente stammer: – Utbrudd på sykehuset – Økning av alvorlighetsgraden – Dokumentert økning av letaliteten – Økning av tilbakefallsraten – Dokumentert ribotype 027 på sykehuset

Behandling Seponere/bytte ev. igangsatt antibiotika Metronidazol 500 mg x 3 p.o. i 10 – 14 dager Hvis igangsatt antibiotika ikke straks kan seponeres – Kontinuer metronidazol en uke etter seponering Manglende effekt  tenk diff.diagnoser – 70 % effekt innen 6 dager – Ytterligere 20 % effekt innen 7-24 dager Vancomycin 125 mg x 4 p.o. i dager – ved manglende effekt av metronidazol – ved alvorlig sykdom Vancomycin 500 mg x 4 p.o. + Metronidazol 500 mg x 3 i.v.

Første gangs residiv 5-20 % residiv, både for metronidazol og vancomycin – Vanligst: innen 1-3 uker etter seponering av AB – Sjelden: 2-3 mnd etter seponering av AB Opp til 50 % av residivene er egentlig nye infeksjoner Tenk diff.diagnoser Behandles som første episode (metronidazol) Høy risiko for nytt residiv

Andre gangs residiv Vancomycin i nedtrappende dose (125 mg), 7 dagers intervaller – Daglig 1 x 4 – Daglig 1 x 2 – Daglig 1 x 1 – Annenhver dag 1 tablett – Tredjehver dag 1 tablett i 14 dager – Seponering

Intravenøs metronidazol? Underlegent peroral behandling Reservert til de som ikke kan ta tabletter Biliær sekresjon gir likevel adekvat dose i colon (500 mg x 3 i.v.)

Kirurgi? Ved retrospektiv analyse av utbruddet i Quebec viste kirurgi best resultater for pasienter: – >65 år – LPK > 20 – Laktat 2,2-4,9 mmol/L Kirurgi: Subtotal kolektomi med ileostomi (1C)

Probiotika? Tynn dokumentasjon – Profylakse ved antibiotikabehandling til eldre uten alvorlig komorbiditet Til og med en uke etter seponering av AB – Residiv av clostridium-assosiert diaré Precosa 250 mg, 2 kapsler 2 ganger daglig i 4 uker

Fekalbehandling? Avføring fra frisk donor som ikke er fra samme husstand Donors blod og avføring screenes Administreres via nasoduodenal sonde/gastroskop eller direkte i colon Risiko for overføring av smitte? – Derfor siste behandlingsalternativ, residiv? – Men smitteoverføring er ikke raportert Lovende resultater (80-90 % kurasjon av pasientene)

Kantinens smoothie… …frarådes ved clostridium- epidemier…

Skal pasienten isoleres, doktor? Clostridium danner sporer – Overlever i måneder på tørre overflater – Motstandsdyktige mot sprit! Kontaktsmitte Minimum 48 timer etter formet avføring – Etter opphevet isolasjon, ikke på rom hvor AB benyttes Pasienter på langtids antibiotikaterapi mot clostridium – isoleres ikke hvis symptomfrie – frakk og hansker ved håndtering av avføring

Antibiotikafornuft Bredspektret antibiotika gir ikke alltid best prognose – Kartlegg CRB-65 før valg av antibiotika ved pneumoni. 5-8 dager med antibiotika er nok. – Vurdere muligheten for bruk av aminoglykosid og pivmecillinam ved urinveisinfeksjoner – Penicillin i monoterapi ved erysipelas, også ved residiv

Referanser UpToDate (6 oversiktsartikler om Clostridium difficile) Clostridium difficile-infeksjon (CDI), foredrag av overelge Ståle Tofteland, Avdeling for medisinsk mikrobiologi SSHF Poutanen, SM, Simor, AE. Clostridium difficile-associated diarrhea in adults Belmares, J, Gerding,DN. Outcome of metronidazole therapy for Clostridium difficile disease and correlation with a scoring system. Journal of Infection Volume 55, Issue 6, December 2007, Pages Journal of Infection Volume 55, Issue 6