1 Klassiske og ikke-klassiske effekter av Vitamin D, og noen implikasjoner for vitamin D supplementasjon Elena Kamycheva Geriatrisk avd, UNN.

Presentasjon om: "1 Klassiske og ikke-klassiske effekter av Vitamin D, og noen implikasjoner for vitamin D supplementasjon Elena Kamycheva Geriatrisk avd, UNN."— Utskrift av presentasjonen:

1 1 Klassiske og ikke-klassiske effekter av Vitamin D, og noen implikasjoner for vitamin D supplementasjon Elena Kamycheva Geriatrisk avd, UNN

2 2 Innhold Kort om vitamin D metabolism Målorganer/vev (celler) Klassiske effekter Vitamin D defisitt Ikke-klassiske effekter Vitamin D supplementasjon (del 1) Noen konklusjoner

3 3 Vitamin D metabolism CYP27a CYP27B1/ CYP24 Active metabolite

4 4 Vitamin D receptor Vitamin D receptor (VDR) Member of class II steroid receptors 423 residue long proteins 2 domains: 1. DNA binding domain (conserved) 2. Ligand binding domain (limited similarity)

5 5 Molekulære virkninger Fører til gen ekspresjion Oppregulering eller nedregulering Genomiske effekter: calcium binding protein, osteocalcin Nongenomiske effekter (hurtig respons) Effekter på beta celler, vaskulare muskelceller, enterocytter and monocytter

6 6 Målorganene/vev Enterocyttens differenseringen, øker kalk absorpsjon i tynntarmen Intestinal fosfat absorpsjon Parathyroidea celler Osteoblast og osteoclast funksjon Øker kalk reabsorpsjon i nyrene Tilstrebe normokalsemia, mineralizering av nylig dannet beinvev

7 7 Målorganene/vev Hud Immunsystem Beta celler i pancreas Neuroner Koronare kar (smooth muscle cells) Tumor vev

8 8 Implikasjoner i onkologien Flere tumores fremstiller VDR Kompliserte biologiske mekanismer In vitro: vitamin D reduserer vekst av enkelte tumorceller Samme doser øker vekst av andre typer tumores VDR agonister vs hemmere

9 9 Vitamin D og kalk stoffskifte Regulering av ionisert kalsium PTH Kalsium reseptorer 1,25(OH)2 vitD bidrar til aktiv kalk transport i tynntarm (ATP-avhenging mekanism) Aktiverer osteoblaster og osteoklaster (sammen med PTH) Kalk i benaKalk i plasma Mineralisering av nylig formet benvev

10 10 Vitamin D og parathyroidea VDR i parathyroidea var funnet i 1975 (Henry et al) Suppremerer sekresjon av PTH Vitamin D kontrollerer parathyroid gen Silver 1993 Vitamin D stimulerer celle differensiering av promyelocytter til monocytter Suda 1982 Vitamin D suppremerer proliferasjon av parathyroidea celler

11 11 Vitamin D defisitt Eldre Lips 2001 Barn, dysmature nyfødte Pigmentert hud Hospitaliserte/institusjonsbeboere Holick 1994

12 12 Vitamin D defisitt Kronisk nyresykdom GI malabsorpsjon (IBD) Fedme Lips 2006 Geographisk brede (?)

13 13 Vitamin D defisitt Osteomalacia Tykk osteoide sømmer og svikt i pågående ben mineralisering (“soft bones”) Økning i PTH bone turnover bone resorption cortical bone loss osteoporosis

14 14 Vitamin D defisitt In children: rickets (since 1651): defective mineralization of cartilage takes place in the epiphyseal growth plate growth retardation and skeleton deformation Muscle weakness and decreased neuromuscular performance Wicherts 2005, 2007 Normalt fungerende vitamin D reseptor er påkrevd

15 15 Ikke-klassiske effekter av vitamin D Hud Immunsystem/Autoimmune sykdommer Pancreas/DM Neuroner/Mental status Koronar hjertesykdom og carotis sykdom

16 16 Vitamin D og hud Keratinocytters differensiering Hemmer proliferering Økning i transglutaminase aktivitet, involukrin og “cornified envelope formation” Rolle av VDR og CYP27B1 expressjon I huden versus vitamin D status

17 17 Role of Vitamin D in Skin Beskytter mot ioniserende stråling Muller 2006 Apoptosis Diker-Cohen 2006 Ukjent mekanisme Beskytter mot multiple miljø og patofyiologiske stresser

18 18 Vitamin D og immunsystemet VDR finnes kun i aktiverte T lymphocytter Provedini 1987 Makrofager har også VDR Suppresjon av TNFα, IL-2, IL-6, interferon-γ syntese Kamycheva 2012 Øker produksjon av ”transforming growth factor-β” i flere cellelinjer etter tillegging av 1,25(OH)2 D i kulturen Koli 1995 Dyremodeller: mus med Vit D def. hadde redusert T-celle lymfocyt-mediert response (”delayed hypersensitivity”) Vlahecevic 2000

19 19 Vitamin D og immunsystemet Toxiner CD4, Th-2 celle aktivering Hayes 2003 Dyremodeller: mus med autoimmun sykdom Experimental Autoummine Encephalomyelitis injection of pertussis toxin + myelin basic protein Tidlig behandling kan til og med forebygge symptomer Cantorna 1998

20 20 Vitamin D og immunsystemet Lignende funn i Borrelia Burgdorfei-indusert artritt og i indusert artritt ved å injisere collagen i ledd hos mus Cantorna 2000 Preventive rolle av Vitamin D i autoimmun indusert diabetes hos dyr Mathieu 1992 Ingen konklusive funn hos mennesker VDR gen polymorphism er assosiert med risk for type I DM Ramos-Lopez 2006 ” Possessing of certain genotype protects against type I DM”

21 21 Role of Vitamin D in the Immune System/Multiple Sclerosis 1. MS prevalence & sunlight 2. MS and 25(OH)D 3. Active MRI lesions and season 4. MS and vit D related genetic polymorphism 5. Vit D passes BBB (?) vanAmerongen 2004

22 22 Vitamin D og immunsystem/Multiple Sclerosis Redusert MS risk associert med soling Freedman 2000, van der Mei 2003 Vitamin D supplementasjon Munger 2004 Prospective, nested case-control studie, Munger et al 2006 (JAMA): prospectiv studie som ser på vitamin D status og MS

23 23 Vitamin D og immunsystem/Multiple Sclerosis Flere enn 7 mill US military personnel (blodprøver oppbevart siden 1985) MS kasuser identifisert 1992-2004. N- 257. Hver kasus hadde 2 matchende kontroller Minst 2 blodprøver før debut (oppbevart i “the Repository”) samt 1 prøve etter ds. Covariater: geografisk brede/sol

24 24 Vitamin D og immunsystem/Multiple Sclerosis

25 25 Pancreas/Diabetes Mellitus Type I DM: Vit D-immunologisk modulator? Prof. Reddy: “Vitamin D is important for more than calcium control and may help prevent type 1 diabetes” VDR var identifisert i beta celler Stumpf Science 1979 Vit D deficient rotter kunne ikke respondere for sukker belastning med adekvat insulin sekresjon. Men etter gitt vit D, var tilstanden bedret. Chertow 1983 Andre studier påstod at effektene er via økt kalk influx… Chertow 1986

26 26 Pancreas/Diabetes Mellitus Ikke overvektige diabetiske mus hadde utsatt debut av type II DM eller ikke fikk det i det hele tatt ved høy dose vit D behandling Mathieu et al 1992 Positive effekter på glucose tolerance Pittas et al 2007 Negative effekter av vitamin D hypovitaminosis på β-cellers funksjon har også vært beksrevet Chiu 2004

27 27 Vitamin D og depresjon Dårlig humor og nedsatt kognitiv kapasitet hos eldre Wilkins 2006 Lavere verdier av vitamin D hos pasienter med angst og deprejson Armstrong 2007 Tromsø Study: assosiasjon mellom lave verdier av calcidiol og høy depresjonsskår hos 21 pasient med SHPT Jorde 2006 Vit D supplementation bedret livskvalitet Landsdowne 1998, Vieth 2004

28 28 Vitamin D og depresjon/mekanismer VDR og CYP27b1 finnes i cerebrum og medulla spinalis Eyles 2005 Økning i cytosolisk Ca++ hemmer mitochondrial oxidasjon og ATP syntese (skadelig effekt) Vitamin D er involvert i en kaskade av fysiologiske processer i neurotransmitterer acetylcholine og catecholaminer Neuroprotektive og immunomodulatoriske effekter Garcion 2002 “A body of data indicates that deranged calcium homeostasis is associated with neurological disorders “ Joborn 1991

29 29 Vitamin D og koronar hjertesykdom Terminal nyresvikt (ESRD) Hos nyresvikt pasienter justert CVD mortalitet var 10-20 ggr høyre enn hos vanlig befolkning Foley 1998 Redusert nyresyntese av 1,25 (OH)2D-calcitriol McCarron 2003 SHPT hos nyresvitk pasienter er en viktig og uavhengig risiko faktor for koronar hjertesykdom Rostand 1999 Aktive vit D og dens analoger reduserer mortalitets risiko Shoji 2004 Calcitriol korrelerer (negativt) med grad av vaskular calcifisering Watson 1997

30 30 Vitamin D og koronar hjertesykdom Mekanismer bak økt risiko for CVD?? Økt PTH er assosiert med LVH Saleh 2004 Vi har ikke funnet sammenheng mellom 25(OH)D og LVH Kamycheva 2013 EJHF Vitamin D status er assosiert med metabolisk syndrom samt type II DM, disse er kjente riskfaktorer for CVD Nylige genetiske studier på bl.a VDR har demonstrert spennende resultater: Nye målgener ble oppdaget, hvilket vitamin D og analoger via VDR enten nedregulerer eller oppregulerer, >>>endret proliferasjon/differensiering av glatte muskelceller i coronare arterier Wu-Wong 2006

31 31 Vitamin D og koronar hjertesykdom 36 282 friske postmenopausale kvinner (WHI) og 7 års follow-up med the supplement vitamin D (200 IU) and calcium (500 mg) x 2 daglig har verken redusert eller økt risiko for CVD. Hsia 2007 Justert for mange kovariater (major risk factors for CVD: høyt BT, røyk, lipider, etc) Mulige forklaringer: 1 Kalk bruk maskerte effekter av vit D (??) 2 Samtidig HRT interferrerte med resultater 3 Initial studiedesign WHI var å studere effekter på bein og fractures 4 For liten vit D dose

32 32 Vitamin D og karsykdommer U-shaped association (meget nytt og viktig) Høye verdier av vitamin D (> 100 nmol/L) er minst like farlige som defisitt Zittermann et al (2013): Signifikant økning i mortalitet og respirator tid hos thoraks kirurgiske pasienter med 25(OH)D > 100 nmol/L

33 33 Vitamin D og karsykdommer MULTIVARIATE MODELS MEAN IMT QUARTILES, MM TPA GROUPS, MM 2 Men, n = 1994 < 0.76 0.76-0.870.88-1.00> 1.00No plaques < 11.3711.37-23.89> 23.89 Model 11.00 1.11 (0.98, 1.26) 1.03 (0.90, 1.17) 1.14* (1.00, 1.30) 1.00 1.09 (0.96, 1.23) 1.09 (0.97, 1.24) 1.03 (0.91, 1.17) Model 21.00 1.14 (0.99, 1.30) 1.12 (0.96, 1.30) 1.30** (1.12, 1.51) 1.00 1.06 (0.93, 1.20) 1.10 (0.96, 1.25) 1.08 (0.94, 1.23) Model 1Women, n = 2200 < 0.72 0.72-0.810.82-0.93> 0.93No plaques < 9.429.42-18.07> 18.07 1.00 0.90 (0.80, 1.01) 0.89 (0.80, 1.01) 0.77 (0.68, 0.86)** 1.00 0.93 (0.82, 1.06) 0.98 (0.87, 1.11) 0.89 (0.78, 1.01) Model 21.00 1.02 (0.90, 1.16) 1.12 (0.98, 1.28) 1.10 (0.96, 1.28) 1.00 (0.88, 1.14) 1.12 (0.98, 1.27) 1.15* (1.01, 1.33) Kamycheva et al, accepted for publ IJE 2013

34 34 SERUM 25(OH)D, NMOL/L WHOLE POPULATION NON-SMOKERS Men n Women n Men n Women n < 30.0940.63 (0.36, 1.12) 2261.01 (0.65, 1.55) 780.64 (0.32, 1.31) 2040.59 (0.33, 1.05) 30.0-49.98530.67 (0.51, 0.89) 11011.10 (0.81, 1.52) 7420.72 (0.48, 1.08) 9750.71 (0.44, 1.16) 50.0-74.914660.81 (0.64, 1.03) 13531.07 (0.80, 1.43) 9630.92 (0.62, 1.36) 8780.71 (0.43, 1.16) 75.0-100.04841.0 (Reference)4561.0 (Reference) 1851.0 (Reference) 1261.0 (Reference) > 100.0990.90 (0.54, 1.49) 980.74 (0.40, 1.38) 26 1.77 (0.62, 4.81) 170.22 (0.03, 1.85) U-shaped relasjon? Kamycheva et al, accepted for publ IJE 2013

35 35 Hovedspm: hvilke doser av vitamin D er adekvate (og for hvem: gamme/ung/svart/hvitt) og hvilket målvervdi skal vi ha for 25(OH)Vitamin D?

36 36 Hvorfor gi extra vitamin D? Forebygge moderat vitamin D defisitt High incidence of hip fractures at the northern latitudes However, vitamin D status is better in Scandinavia than in Southern Europe Wielen 1995, Lips 2001 Not all of them confirm that low 25(OH)vit D is an independent risk factor for hip fracture, though lower values (<58 pmol/L) are associated with doubling of risk Cummings 1998 Evt. redusere andre negative effekter (ikke- klassiske aksjonber av vit D) Forebygge alvorlig defisitt (lite aktuelt I vesten)

37 37 Evaluering av påkrevd 25(OH)D Substrate dependent synthesis of 1,25(OH)2D Negativ relasjon mellom 25(OH)D and PTH (Ooms et al 1995) Effekts av forskjellige nivåer av vit D på bein vev Korrelering mellom serum 25(OH)D og 1,25(OH)2D Threshold av 25(OH)D Increase of serum PTH Various thresholds (25-78 nmol/L) Increase of 1,25(OH)2 D after vit D supplementation (Lips et al 1988) Threshold 30nmol/L Correlation between calcidiol and bone mineral density 30 nmol/L

38 38 Stages of vitamin D status 25(OH)D nmol/L25(OH)D ng/ml Serum PTHBone Vitamin D replete> 50>20No increaseNormal Mild deficiency25-5010-20< 15% increaseNormal or high turnover Moderate deficiency12.5-255-1015-30 increaseHigh turnover Severe deficiency<12.5<5>30% increaseHigh turnover or osteomalacia Stages of vitamin D status 25(OH)vit D nmol/L Biochemical/Clinical symptoms Deficiency0-25Severe hyperparathyroidism, rickets, osteomalacia, myopathy Insufficiency>25-50.0Elevated PTH levels, low intestinal calcium absorption rates, reduced bone mineral densitiy, subclinical myopathy Hypovitaminosis D>50-70 to 100Low body stores of vitamin D, slightly elevated PTH levels Adequacy70-100 to 250No disturbances of vitamin D-dependent functions Toxicity>250Hyperabsorption of calcium in intestine and hypercalcemia P. Lips (2004) A. Zittermann (2006)

39 39 Vitamin D ernærings retningslinjer RDA 5-10 μg/d (200-400 IU) Prentice 2002 Helt trygg dose 50 μg (2000 IU) /d ”A sufficient sun exposure does not cover the needs for vitamin D ” Binkley et al 2007 ”13th Workshop consensus for Vitamin D nutritional guidelines” Norman 2007 Situation is not better among younger population Emphasis on vitamin D fortification of foods (bread, milk, orange juice) Vitamin D supplementation Target calcidiol values > 75 nmol/L (Heaney et al 2007)

40 40 Vitamin D ernærings retningslinjer 400 IU vit D3 ingen effekter på hjertekarsykdommer og FCF >>> inadequate vitamin D dose Hsia 2007 Supplementasjon med 700 IU: bedring av glucose sensitivity Pittas 2007 100 000IU/4months reduserte hip fractures Triverdi 2003 700-800 IU/d especially in elderly Bischoff-Ferrari 2005

41 41 Vitamin D ernærings retningslinjer Meta-analyse av 9 Randomiserte kontrollerte studier: 700-800 IU/d + 1000-1200 mg calcium/d, resulterte i RR 0.82 for FCF (0.71-0.94 95% CI) Boonen 2007 Doser av vitamin D supplementasjoner er avhengige av baseline verdi Dr Robert Heaney: “the dose required to move individuals from the bottom quartile to the top quartile is on the order of 2000 IU/d (2009)”

42 42 Hoved konklusjoner Vitamin D er meget viktig for flere organger og vev Essentiell for bein helse iløpet av hele livet Nyere effekter av vitamin D har eskalert dagens forskning. For få RCTs. Inkonklusive resultater og ingen bevis på kausalitet Vitamin D defisitt er veldig vanlig!!!! Til og med i Norge!!!!! Behovene er nok individuelle (avhengig av mål: forebygge brudd, fall, diabetes???)

43 43 Konklusjoner Gamle anbefalinger 200-400 IU/d trenger revidering Evaluering av 25(OH)D, PTH og kalk sammen med medisinsk historie (eldre pasiener, hud farge, vekt) 700-800 IU/d til normocalcemic ung person?? Hos eldre, og/eller hypocalcemia: calcium supplemetation ca 1200 mg/d Hos pasienter med alvolrig defisitt, høye doser (2000 IU/d)

44 44 25 glass tilsatt vitamin D melk eller 5 laksemiddager eller one pill a day

45 45 Keeps your doctor away…