Autonom dysfunksjon – risikofaktor for utvikling og forverring av demens? Overlege, ph.d. Hogne Sønnesyn Geriatrisk seksjon, SUS 1.

Presentasjon om: "Autonom dysfunksjon – risikofaktor for utvikling og forverring av demens? Overlege, ph.d. Hogne Sønnesyn Geriatrisk seksjon, SUS 1."— Utskrift av presentasjonen:

1 Autonom dysfunksjon – risikofaktor for utvikling og forverring av demens? Overlege, ph.d. Hogne Sønnesyn Geriatrisk seksjon, SUS 1

2 Oversikt Definisjonar/forklaringar Litt om det autonome nervesystemet (ANS) – struktur, funksjon og testing Årsaker til (kronisk) autonom dysfunksjon Autonom dysfunksjon ved demens Autonom dysfunksjon og utvikling av demens Autonom dysfunksjon og forverring av demens Konklusjonar 2

3 Definisjonar og forklaringar ANS – “den delen av nervesystemet som styrer aktiviteten i glatt muskulatur, hjertemuskulatur og kjertler, det vil si så godt som alle våre indre organer unntatt skjelettmusklene og skjelettet” – ingen direkte viljemessig kontroll Store medisinske leksikon Dysfunksjon – «mangelfull eller forstyrret funksjon» Store norske leksikon Risikofaktor – «a biological condition, substance, or behavior that has an association with but has not been proven to cause an event or disease» Rifkin E, Bouwer E. The Illusion of Certainty. Springer Verlag 2007, Kannel W Ann Intern Med.1961;55:33-50 – 3

4 Mild kognitiv svikt (MCI) og demens MCI: Større svikt i kognitiv funksjon enn ved ”normal aldring”, men ikkje demens – generelt uavhengige i dagleg fungering – 5-15% med MCI utviklar demens pr år (1-2% generell befolkning) Petersen RC NEJM 2011;36:2227-34 Demens: «en rekke sykelige tilstander i hjernen som er kjennetegnet ved ervervet kognitiv svikt, svikt av emosjonell kontroll og sviktende funksjonsevne i forhold til dagliglivets funksjoner» Engedal K 2003 – mange typar, inkl. AD, DLB, PDD, FTD, VaD/VCI – dei ikkje-vaskulære blir kalla degenerative, progredierer i varierande tempo 4

5 ANS - struktur Tre komponentar: sympatisk, parasympatisk og enterisk Sensor, afferent, sentralnervesystem, efferent, målorgan Hypothalamus – styring, samordning 5 www.merckmanuals.com www.mhhe.com Jansen, Jan & Glover, Joel. (2013, 1. oktober). Autonome Nervesystem. I Store medisinske leksikon. Hentet 10. september 2014 fra https://sml.snl.no/autonome_nervesystem www.mhhe.com www.merckmanuals.com

6 ANS - funksjon «the sympathetic and parasympathetic branches…act antagonistically to preserve a dynamic equilibrium of vital functions» Xhyheri B et al. Progress in Cardiovascular Diseases 2012;55:321-33 6 Philippe Petit walks between the World Trade Centre's Twin Towers, 7 August 1974. Photograph: Alan Welner/AP www.theguardian.com

7 Mogelege symptom på autonom dysfunksjon – nokre eksempel Synkope Ortostatisk hypotensjon (OH) Hastverksinkontinens Urinretensjon (diabetes) Obstipasjon Dysfagi, brekningar Hyperhidrose, redusert sveitting Seksuell dysfunksjon 7

8 Testing av autonom funksjon - eksempel Ortostatisk blodtrykksmåling – liggande og ståande, evt vippetest Valsalva-manøver (vs. hjertefrekvens og BT) «Paced breathing» ( RF 6/min) – respiratorisk sinusarytmi (varierande R-R-intervall) Brocklehurst’s 7th ed, Chapter 63 8

9 Testing av autonom funksjon - eksempel Hjertefrekvensvariabilitet (HRV) – eit mål på den toniske autonome kontrollen over hjertefrekvensen – spektralanalyse (HF, LF, LF/HF-ratio m.m.) Baroreflekssensitivitet (BRS) – endring i R-R intervallet ved endring i systolisk blodtrykk – uttrykk for den dynamiske autonome kontrollen av hjertefrekvensen Sevre K, Rostrup M Tidsskr Nor Lægeforen 2001;121:3059-64 MIBG-scintigrafi eller thoracal 6-[ 18 F]fluorodopamin PET skanning: kardial sympatikusdenervering Goldstein DS et al.Journ Neurol Sci 2011 Biokjemiske metodar – p-noradrenalin liggande og ståande (sympatikusaktivitet) Nevrografi – måling av nerveaktivitet (afferent, efferent) Brocklehurst’s 7th ed, Chapter 63 9

10 Årsaker til kronisk autonom dysfunksjon/svikt 1.Aldring 2.Sjukdom a)primær autonom svikt b)sekundær autonom svikt 10 Medikament – kan vere årsak til ikkje-kronisk autonom dysfunksjon (antikolinergika!)

11 Aldersforandringar i ANS - eksempel Progredierande reduksjon av baroreflekssensitivitet Minkande kardial vagusinnervasjon – fysisk aktivitet over tid motverkar delvis dette Svekka beta-adrenerg respons på noradrenalin – redusert kardioakselerasjon og kontraktilitet (Nevroendokrint: lågare renin- og aldosteronnivå, redusert vasopressinrespons ved hypotensjon) Kliniske konsekvensar: – Meir avhengige av vaskulær tonus sårbare for dehydrering og vasodilaterande medikament – risiko for OH Brocklehurst’s 7th ed, Chapter 63 11

12 Autonom dysfunksjon p.g.a. sjukdom Primær autonom svikt – degenerativ prosess affiserer sentrale autonome baner (MSA) eller perifere autonome nevron (PAF) – DLB, PD (både sentral og perifer affeksjon) MSA/PAF/DLB/PD=alfa-synukleinopatiar Sekundær autonom svikt – kolinerg svikt: redusert frigjering av acetylkolin Botulisme, Lambert-Eaton-syndrom – pandysautonomiar diabetes, amyloidose, AIDS, m.fl. Brocklehurst’s 7th ed, Chapter 63 12

13 Kva typar autonom dysfunksjon kan vere relevante for utvikling/forverring av kognitiv svikt? 1.Kva typar autonom dysfunksjon har personar med demens? 2.Risikofaktorar for demens – relasjon til autonom dysfunksjon? 3.Plausible mekanismar for eventuell samanheng 13

14 «Autonomic dysfunction in dementia» Allan LM et al. JNNP 2007;78:671-677 AD n=39, VaD n=30, DLB n=30, PDD n=40, ktr n=38 Autonomt testbatteri inkl. HRV – Parasympatiske testar: «deep breathing», ortostase, Valsalva-ratio – Sympatiske testar ortostase, Valsalva-manøver, isometrisk test PDD: parasympatisk og sympatisk svikt DLB: parasympatisk svikt + OH (sympatisk) AD: OH VaD: OH og Valsalva 14

15 Autonom dysfunksjon ved demens Kolinerg svikt ved både AD, PDD, DLB og VaD Perry EK et al. J Neural Transm Park Dis Dement Sect. 1990;2:149-158 Kim HJ et al. J Alzheimers Dis.2013;35:129-36 – kan disponere for autonom dysfunksjon – kolinerge mekanismar viktig rolle m.o.t. regulering av hjerneperfusjonen, svekka ved AD Tong XK, Hamel E Neuroscience 1999, Hamel E Prog Brain Res 2004;145:171-8 AD: også andre nevrotransmitterar affiserte i seinare stadium, inkludert noradrenalin Farlow MR, Chapter 54, Brocklehurst’s 7th Ed 15

16 Risikofaktorar for demens – relasjon til autonom dysfunksjon? AD og VaD/VCI – vaskulære risikofaktorar viktige Gorelick PB Stroke 2004;35:2620-2622 Barnes DE, Yaffe K Lancet 2011 DOI:10.1016/S1474-4422(11)70072-2 – «dysfunction of neurovascular unit* and mechanisms regulating cerebral blood flow likely to be important components of pathological processes underlying VCI» Gorelick PB et al. Stroke 2011;42;2672-2713 DLB – kognitiv svikt i stor grad uavhengig av cerebrovaskulære lesjonar Jellinger KA Neurodegener Dis. 2010;7:112-5 * “ functional interactions among the neurons, capillaries, and glia “ (http://neurosciences.ucsd.edu/research/interest-groups/Pages/neurovascular-unit.aspx) 16

17 Plausible samanhengar autonom dysfunksjon og utvikling/forverring kognitiv svikt? ANS «important regulatory role on endothelial function, nitric oxide, vaso-active compounds and vascular tone, thus influencing the amount of blood and oxygen supplied to the CNS and periphery» Allan LM et al. Dement Geriatr Cogn Disord 2005;19:140-144 «A neuronal energy crisis brought on by brain hypoperfusion may be responsible for protein synthesis abnormalities that later result in classic neurodegenerative lesions» de la Torre JC Cardiovascular Psychiatry and Neurology 2012; 2012:367516. doi: 10.1155/2012/367516 Unormale døgnmønster BT, BT-variabilitet og BT- reaktivitet assosiert med WMH og «stille» hjerneinfarkt på MR Brown JP et al. Health Psychol 2009;28:641-646 17

18 Autonom dysfunksjon og utvikling av demens Baroreflekssensitivitet (BRS) (The PROOF Cohort) Saint Martin M et al. JAGS 2013;61:2096-2102 – befolkningsbasert tverrsnittsstudie, n=916, alder 66.9+0.9, ikkje demens eller nevrologisk sjukdom – klinisk intervju, nevropsykologisk testing, autonome og vaskulære målingar – moderat autonom dysregulering 1.82 gonger meir sannsynleg med hukommelsessvikt (OR 1.82, 95% KI 1.13- 3.17) vs normal BRS etter justering for demografiske og vaskulære data – alvorleg autonom dysregulering OR 2.65 (95% KI 1.40- 5.59) 18

19 Autonom dysfunksjon og utvikling av demens Redusert HRV (Sacramento Area Latino Study on Aging) Hazzouri AZA et al. Hypertension 2014;63:181-187 – befolkningsbasert tverrsnittsstudie, n=869, gjennomsnittsalder 75 år, 59% kvinner – 6 minutt HRV-registrering under «deep breathing», 4 kategoriar HRV; I(låg)-IV (høg) – i fullt justerte lineære regresjonsmodellar hadde kvartil I 4 poeng lågare MMSE-skår, kvartil II 2 poeng og kvartil III 1 poeng lågare MMSE-skår enn dei i kvartil IV. – «suggest reduced HRV associated with worse cognitive performance,…above and beyond traditional cardiovascular risk factors» 19

20 Autonom dysfunksjon og utvikling av demens Ortostatisk hypotensjon (OH) hos eldre Viramo P et al. JAGS 1999;47:600-4 – alle (n=1159) >70 år i fem landkommunar i Finland – MMSE og OH-måling baseline (n=907), MMSE 2,5 år seinare (n=651) – lineære regresjonsmodellar – OH var ikkje assosiert med, og predikerte ikkje kognitiv svikt – Prediktorar av kognitiv svikt var høg alder og låg formell utdanning 20

21 Autonom dysfunksjon og utvikling av demens OH ved PD Anang JB et al. Neurology 2014;831:1-8 – prospektiv kohortstudie, n=80, med PD, utan demens, alder 66,2 (10,9) år, oppfølgingstid 4,4 år – nevropsykologi, motorikk, ortostatisk BT, ortostatiske symptom, søvn/RBD (REM sleep behaviour disorder) – logistisk regresjon justert for alder, kjønn, sjukdomslengde og oppfølgingslengde – OH sterkt assosiert med demensutvikling OR 1,84 (1,40-3,30) pr 10 mm Hg systolisk BT-fall, p<0,001 systolisk BT-fall >10 mm Hg OR 7,30 (2,50-21,30), p=0,002 21

22 Autonom dysfunksjon og utvikling av demens BT-variabilitet hos geriatriske hjertepasientar Okonkwo OC et al. J Cardiopulm Rehabil Prev 2011;31:290-7 – Prospektiv studie av 172 heimebuande eldre med kardiovaskulære sjukdommar, Md, USA – Baseline, 12 og 36 mnd: Nevropsykologiske testar av eksekutiv funksjon, «cardiac output» (CO), ejeksjonsfraksjon, BT, a. brachialis-reaktivitet, og måling av intima media-tjukkleik i a. carotis – Lågare CO, redusert systolisk og auka diastolisk BT- variabilitet predikerte raskare fall m.o.t. oppmerksomhet, eksekutiv og psykomotorisk funksjon – «Decline in frontal-subcortical cognitive functions…appears to be mediated by systemic hypoperfusion and variability in BP» 22

23 Autonom dysfunksjon og utvikling av demens (MCI) Autonom dysfunksjon ved MCI Collins O et al. Neurobiol Aging 2012;33:2324-33 – n=97 med MCI, n=36 kontrollpersonar, >55 år – CAMCOG-R inkl. MMSE – HRV + batteri av kliniske testar av autonom funksjon – MCI signifikant parasympatisk svikt samanlikna med kontrollpersonar større autonom dysfunksjon assosiert med større nevropsykologisk dysfunksjon – MCI 5.6x (1.6-27.2) større sannsynlighet autonom dysfunksjon enn kontrollpersonar – kan skuldast tidleg affeksjon av autonome sentra ved AD kan («may») aksellerere kognitiv svikt via inflammasjon og/eller hypotensjonsindusert cerebral hypoperfusjon 23

24 Autonom dysfunksjon og forverring av demens Cerebral autoregulering og vasomotorisk reaktivitet ved (sporadisk) AD den Abeleen AS et al. Curr Alzheimer Res. 2014;11:11-7 – n=12 pas. med mild-moderat AD, alder 75+4 år og n=24 kontrollpersonar «matched for» alder og hypertensjonshistorie, ingen med diabetes – BT målt kontinuerleg (Finapres ® ) og «CBF-velocity» med transkraniell Doppler – cerebral autoregulering målt under BT-endringar liggande- ståande, og vasomotorisk reaktivitet ved hyperventilering og inhalasjon av 5% CO 2 – signifikant større fluktuasjonar i CBF og redusert vasomotorisk reaktivitet hos AD-pasientar 24

25 Autonom dysfunksjon og forverring av demens OH ved mild demens Soennesyn H, Dalen I, Aarsland D. Dement Geriatr Cogn Disord Extra 2014;4.283- 296 – n=86, median alder 77 (71-82) år, median MMSE 24 (22- 26), 59% kvinner – prospektiv kohortstudie – «persisterande» OH (baseline og 1-årskontroll) vs «aldri» OH – utfallsmål forløp MMSE og KDV sumskår (+ tid til død), baseline-4 år/død – persisterande OH predikerte ikkje større svikt i kognitiv eller dagleg funksjon 25

26 Autonom dysfunksjon – risikofaktor for utvikling og forverring av demens? 1. Er autonom dysfunksjon ein risikofaktor for utvikling av demens? i enkelte grupper kanskje (OH ved PD, BT-variabilitet hos hjertepasientar?) få prospektive studiar Autonom dysfunksjon – tidleg manifestasjon, eller uavhengig årsaksfaktor? – AD-prosessen startar lenge før (>20 år) klinisk demensdiagnose blir stilt Villemagne VL et al. Lancet Neurol 2013; 12: 357–67 » autonome sentra (hjernestamme og insular cortex) affiserte tidleg i sjukdomsutviklinga Rüb U et al. Acta Neuropathol. 2001;101:555-564 – autonom dysfunksjon kan påvisast inntil 20 år før klinisk PD og DLB Postuma RB et al. Mov Disord 2013;28:597-604 26

27 Autonom dysfunksjon – risikofaktor for utvikling og forverring av demens? 2.Er autonom dysfunksjon ein risikofaktor for forverring av (eksisterande) demens? uvisst – få og små studiar, ikkje mange prospektive 27

28 28

29 OH og «Comprehensive geriatric assessment» – Årleg CGA kan redusere prevalens av OH Lampela P et al. Scand J Public Health 2013;0:1-8 tilfeldig utvalde eldre (>75år), intervensjonsgruppe n=500, kontrollgr. n=500 årleg «comprehensive geriatric assessment» (CGA), inkludert medikamentgjennomgang i intervensjonsgruppa Over 3 år: Prevalens OH intervensjonsgruppe 35 til 28%, kontrollgruppe 33 til 41% Markov-modellar: CGA hadde statistisk signifikant effekt på å bli kvitt OH, og reduserte risiko for å utvikle OH 29