STAMCELLETERAPI.

Presentasjon om: "STAMCELLETERAPI."— Utskrift av presentasjonen:

1 STAMCELLETERAPI

2 STAMCELLE- TRANSPLANTASJON
ALLOGEN – andre Stor komplikasjonsfare (graft versus host disease, GVHD), liten residivrisiko Ferske transplantat AUTOLOG – eigen Nedfrosne transplantat Liten komplikasjonsfare, stor residivrisiko RESIDIV - tilbakefall

3 ALLOGEN STAMCELLE-TRANSPLANTASJON
Risikofylt terapi I verste fall forkorta liv Langtidskomplikasjonar Også tilbakefallsrisiko for dei som overlever Ein tar med seg den dårlege prognosa gjennom transplantasjonen

4 STAMCELLE- TRANSPLANTASJON
G-CSF mobiliserte stamceller til perifert blod Beinmargsaspirasjon Navlesnorsblod HLA-identisk Haploidentisk

5 STAMCELLEGRAFT Beinmargstransplan- tasjon Aspirerer beinmarg
Får med mye forstadier Krev narkose Mobiliserte stamceller Gir cellegift saman med vekstfaktor (G-CSF), vekstfaktor aleine eller CXCR4 blokkar Haustar cellene fra blodet Får med over normale blodceller

6 ALLOTRANSPLANTASJON Beslekta versus ubeslekta givar
SLEKTNING Rask tilgang Lågare komplikasjonsrisiko Høgare residivrisiko Oftast vevstype-identiske søsken UBESLEKTA Leite etter givar Dei fleste men ikkje alle får Høgare komplikasjonsrisiko Lågare resiidivrisiko

7 Allotransplantasjon Stamcelletransplantasjon Kondisjonering
Cytostatika, stråling, antithymocytglobulin Transplantasjon av stamcellene Cytopenifase Rekonstitusjon Myeloablativ versus redusert kondisjonering Redusert kondisjonering Effekt avhengig av graft-versus-leukaemia. Behandlingsrelatert mortalitet 5-66% Graft-versus-host sykdom. Høgare residivfrekvens enn ved myeloablativ Mortalitet ved prosedyra noe lågare

8 RISIKO

9

10 TABELL: EBMT SCORE Risikoparameter Poeng Pasientens alder <20 år 20-40 år >40 år 1 2 Donor type HLA-identisk søskengiver Annen donor Kjønnskombinasjon pasient-giver Kvinnelig giver til mannlig pasient Annen Tid fra diagnose til transplantasjon <12 mnd >12 mnd Sykdomsstadium Tidlig Intermediær Sein

11 DEFINISJON AV SYKDOMSTADIUM I EBMT SCORE Forventet mortalitet (%)
Tidlig Intermediær Sein Akutt leukemi Første komplette remisjon Andre komplette remisjon Alle andre stadier Myelodysplastisk syndrom Ubehandlet eller i første komplette remisjon Andre remisjon eller partiell remisjon KML Første kroniske fase Alle stadier unntatt første kroniske fase og blastkrise Blastkrise Non-Hodgkins lymfom og myelomatose Ubehandlet eller første komplette remisjon Andre komplette remisjon, partiell remisjon, stabil sykdom EBMT RISIKO Poeng Forventet mortalitet (%) 15 1 20 2 25 3 30 4 35 5 40 6, 7 45

12 Dagens utfordringar i samband med allogen stamcelletransplantasjon
Skaffe alle ein givar Redusere transplantasjons-relatert mortalitet Redusere risikoen for tilbakefall

13 HLA klasse I og II HLA klasse I uttrykt på alle celler
HLA klasse II uttrykt på immunsystemet sine celler og på aktiverte celler (f. eks. epiteliale, endotel)

14 HLA systemet

15 HLA haplotyper

16 MUD – Matched unrelated donor
2 sett vevstyper, eitt fra mor og eitt fra far Dei viktigaste å vevstype er (i) HLA klasse I type A, B og C; og HLA-klasse II type DR og DQ Dette gir en såkalt match HLA-DP er da ofte uforlikelig

17 Skaffe alle ein givar 25% har HLA-forlikeleg søskengivar
12/12 match er like trygg og god som ein forlikeleg søskengivar Risikoen er transplantat mot vert eller graft versus host disease Navlesnor-stamceller Prisen er Ein treng ofte to Fellesproblem: Dårleg timing, ujevn graftkvalitet.

18 Dagens utfordringar i samband med allogen stamcelletransplantasjon
Skaffe alle ein givar. Problemet løyst med haploidentisk givar Redusere transplantasjons-relatert mortalitet Redusere risikoen for tilbakefall Fjerne immunsystemets celler reduserer problemet GVHD men gir fleire tilbakefall og oftare sviktande graftfunksjon.

19 Er det farlig å gi stamceller?
Tidligere studie av 24 pasienter som fikk G-CSF for stamcellemobilisering viste avvik i kromosomtallet i beinmargceller. Imidlertid fant man ikke dette i CD34+ celler Genomiske avvik blir funnet med samme frekvens hos de som får G-CSF for mobilisering og de som får aspirert beinmarg Ingen holdepunkt for genomisk instabilitet. Ja, det er trygt å gi stamceller. Men hos barn er man likevel forsiktig med å gi G-CSF mobilisering

20 GENERELL HELSETILSTAND

21 HCT-KOMORBIDITETSINDEKS (hct-ci): POENGBEREGNING
Definisjon POENG Hjerterytmeforstyrrelse Atrieflimmer eller flutter Sick sinus syndrome Ventrikulær arytmi 1 Annen hjertesykdom Koronarsykdom med stenose i en eller flere arterier som krever behandling i form av medikamentell terapi, stenting eller bypass. Hjertesvikt Hjerteinfarkt Ejeksjonsfraksjon <0.50 Cerebrovaskulær sykdom Kjent TIA Gjennomgått apoplexi Inflammatorisk tarmsykdom Crohns sykdom eller ulcerøs kolitt Leveraffeksjon, mild Kronisk hepatitt Bilirubinstigning inntil 1.5 ganger øvre normalgrense ASAT/ALAT forhøyet inntil 2.5 ganger øvre normalgrense Diabetes Sykdom behandlet med insulin eller perorale antidiabetika (sykdom behandlet med diett alene skal ikke vektlegges) Overvekt Voksne pasienter med BMI>35 Infeksjon Dokumentert infeksjon eller feber av ukjent årsak som vil kreve terapi før, under eller etter start av kondisjonering Psykiatrisk sykdom Angst eller depresjon som krever psykiatrisk vurdering eller terapi på transplantasjons-tidspunktet

22 HCT-KOMORBIDITETSINDEKS (HCT-CI): POENGBEREGNING
DEFINISJON POENG Revmatologisk sykdom SLE, rheumatoid artritt, polymyositt, MCTD, polymyalgia rheumatica 2 Ulcus-sykdom Behandlingstrengende sykdom Nyresvikt Kreatinin >170 μmol/L, dialysekrevende nyresvikt, nyretransplantert Moderat lunge-funksjonsnedsettelse CO-diffusjonskapasitet eller FEV1 redusert til 66-80%, dyspne ved lett aktivitet Hjerteklaffsykdom Alle typer klaffefeil bortsett fra asymptomatisk mitralprolaps 3 Tidligere malignitet Tidligere eller nåværende sykdom Alvorlig lunge-funksjonsnedsettelse CO-diffusjonskapasitet eller FEV1 redusert til ≤65%, dyspne i hvile, oksygen-krevende lungesykdom Leversykdom, moderat og alvorlig Levercirrhose Bilirubinstigning >1,5 ganger øvre normalgrense ASAT/ALAT forhøyet >2,5 ganger øvre normalgrense

23 Mortalitet uten relasjon til tilbakefall av grunnsykdom
HCTI-CI Mortalitet uten relasjon til tilbakefall av grunnsykdom Poeng Transpltasjonsrelatert mortalitet etter 2 år Omlag 10% 1-2 Omlag 20% ≥3 35-40%

24 GVHD og GVL

25

26 Kronisk GVHD

27 Kronisk GVHD - Definisjonar
Klassisk akutt GVHD (hud, lever, tarm) Utvikling før dag +100 Persisterande, sein eller tilbakevendande GVHD Klassisk kronisk GVHD Utvikling etter dag +100 Overlappande kronisk GVHD

28 Kronisk GVHD - Lokalisasjon
Dei fleste pasientar har teikn til kronisk GVHD Kronisk GVHD er vanlegare med bruk av perifere blodstamceller Hud, munn auge og lever er oftast affisert Gynekologisk affeksjon er truleg vanlegare enn antatt

29 Kronisk GVHD med alvorleg sklerose

30 Kronisk GVHD i hud: Paplar og plakk liknande lichen planus

31 Ictyose-liknande kronisk GVHD

32 Kronisk GVHD: liknande keratosis pilaris

33 Psoriasis-liknande kronisk GVHD

34 Kronisk GVHD: Erythem, hypo- og hyperpigmentering

35 Kronisk GVHD: Fast fibrotisk drag med ulcerasjon

36 Kronisk GVHD - Morphea

37 Kronisk GVHD - Fascitis

38 Kronisk GVHD - fascitis

39 Kronisk GVHD Sklerose med blautdelsforkalking

40 Kronisk GVHD Før og etter lokalterapi

41 Tomter av hyperpigmentering etter kronisk GVHD

42 Kronisk GVHD - Neglar

43 Kronisk GVHD - alopeci

44 Kronisk GVHD Retikulering, plakkdanning, atrofi

45 Conjunctival stadieinndeling A. Hyperemi B. Chemose C
Conjunctival stadieinndeling A. Hyperemi B. Chemose C. Pseudomembranøs konjunktivit D. Korneaskade

46 Lungekomplikasjonar ved kGVHD
Kryptogen pneumoni Bronkiolitis obliterans Symptomtstart median dag +108 (fra veker til noen år) Dyspne og hoste CT funn kan variere Sjukdomsbilde kan overlappe med Bronchiolitis obliterans Så sant mogeleg skal ein ha biopsi Oftast tidlegare akutt GVHD Om lag 30% av pasientane utviklar lett obstruktiv funksjonsnedsetting Lite symptom før FEV1<60% Dyspnoe og hoste 3 års mortalitet er over 50% Mindre enn 20% av pasientane oppnår betring

47 Kronisk GVHD Lungeaffeksjon
Parameter COP BOS FEV1/FVK Normal ↓↓↓ RV ↓ eller normal ↑ til ↑↑↑ Diffusjonskapasitet ↓ til ↓↓↓ Totalmønster Restriktive endringer med nedsatt diffusjon Obstruktivt mønster med nedsatt diffusjon

48 Kronisk GVHD Kliniske kriterier for bronkiolitis obliterans
Alle følgjande kriterier må vere oppfylt 1. FEV1≤70%, FEV1/FVK ratio ≤0,7 2. Aktiv GVHD i minst eitt anna organ 3. Påvist ”air trapping” på lungefunksjonsundersøking, definert som RV>120% av estimert verdi målt med pletysmografi; ELLER Evidens for ”air trapping” og/eller fortykkelse i små luftveier og/eller bronkiektasier på high-resolution CT; ELLER Diagnostisk verifisering ved biopsi

49 Kronisk GVHD - Leveraffeksjon
Presentasjon Asymptomatisk Sakte aukande cholestatisk bilirubinauke; auka ALP og GT gjerne før bilirubinauken Akutt hepatocellulær skade; ALAT auka til over 500

50 Kronisk GVHD - Hematologi
Trombocytopeni Kan skuldast ITP-liknande mekanisme, alvorleg prognostisk teikn Eosinofili kan vere eit tidleg teikn på GVHD

51 Kronisk GVHD - Nevrologi
Polymyositt Hjå 2-3% av allotransplanterte, startar vanlegvis etter 1-3 år, som regel også andre manifestasjonar Perifer nevropati, sjeldan og helst tidleg etter transplantasjonen Myastenia gravis CNS affeksjon??

52 Endokrinologiske og metabolske seinverknader etter allogen stamcelletransplantasjon
Skjelett: Osteopoerose, avaskulære nekroser oftast i hofteledd (4-10%) Hyperlipidemi, diabetes type 2 Hypertensjon, albuminuri (10-20%) Hypothyreose, mest etter heilkroppstråling

53 KRONISK GVHD Diagnose og gradering

54 Kronisk GVHD - Diagnose
Diagnostiske kriterier Manifestasjon som aleine er nok til å stille diagnosa kronisk GVHD Distinkt kriterium Ofte forekomande manifestasjon som aleine ikkje er nok for diagnosa, men som krev verifisering med biopsi eller annan relevant test.

55 Kronisk GVHD - Terapi Mild: Lokalbehandling
Moderat, alvorleg: Systemisk Systemisk terapi: Steroidar kombinert med cyclosporin A Andre linje terapi utan generell semje

56 Kronisk GVHD – leveutsikter Alpek, Blood 2001, 97, 1219
Non-relapse mortality 44% etter snaut 8 års oppfølging Risikofaktorar Hudaffeksjon >50% Blodplater <100 Progressive-onset type,

57 Kronisk GVHD – dødsårsaker Alpek, Blood 2001, 97, 1219
151 pasientar med kronisk GVHD, median oppfølging 7.8 år 67 døydde av andre årsaker enn tilbakefall av grunnsjukdom 52/67 (78%) av desse døydde innan eitt år 58/67 (87%) døydde av infeksjons-komplikasjonar, 44/67 av desse hadde verifisert eller mistenkt sepsis 5 døydde av organsvikt, 4 av desse lungesvikt

58

59

60 STAMCELLE- TRANSPLANTASJON
ALLOGEN – andre Stor komplikasjonsfare (graft versus host disease, GVHD), liten residivrisiko Ferske transplantat AUTOLOG – eigen Nedfrosne transplantat Liten koplikasjonsfare, stor residivrisiko RESIDIV - tilbakefall

61 STAMCELLEGRAFT Beinmargstransplan- tasjon Aspirerer beinmarg
Får med mye forstadier Krev narkose Mobiliserte stamceller Gir cellegift saman med vekstfaktor (G-CSF), vekstfaktor aleine eller CXCR4 blokkar Haustar cellene fra blodet Får med over normale blodceller

62 ALLOGEN STAMCELLE-TRANSPLANTASJON
Risikofylt terapi I verste fall forkorta liv Langtidskomplikasjonar Også tilbakefallsrisiko for dei som overlever Ein tar med seg den dårlege prognosa gjennom transplantasjonen

63 ALLOTRANSPLANTASJON Beslekta versus ubeslekta givar
SLEKTNING Rask tilgang Lågare komplikasjonsrisiko Høgare residivrisiko Oftast vevstype-identiske søsken UBESLEKTA Leite etter givar Dei fleste men ikkje alle får Høgare komplikasjonsrisiko Lågare resiidivrisiko

64

65 Stamcelleterapi- Konklusjonar
Allogen: Ferske celler, risiko versus effekt Autolog: Frosne celler, trygg men mindre effektiv Kombinasjon med T celle terapi, veit at dette er viktig ved allogen Alle delar av stamcellegraftet er truleg viktige

66