Plantevernmiddel og skader i nervesystemet Kurs O-28619, arbeidsbetingede nevrologiske lidelser, 09-10.02.2015 Sverre Langård, Dr Med, MSc Toxicol Yrkes- og miljømedisin, OUS E-post: sverre.langard@ous-hf,no; svlangaa@online.no

er dét sjelden et produkt av naturen alene, Når vi kjøper slike perfekte produkter - men produktene er ”manipulert” av mennesker.

Definisjon pesticider - EPA “… a pesticide is any substance or mixture of substances intended for preventing, destroying, repelling, or mitigating any pest.” US Environmental Protection Agency (EPA)

Historie 1690 - Nikotin - vann ekstrahert fra tobakksblad ble sprøytet på planter som insekticid. 1700’s - stryknin - ekstrahert fra planter – for å ta livet av gnagere. 1800’s - arsenikk trioksid – ugrasdreper. 1800’s - rotenon - ekstrahert fra planter - som insekticid. Kan gi til Parkinsons sykdom? 1800’s - pyretrum som insekticid – ekstrahert fra chrysanthemum planten. 1900’s - blyarsenat - hage insekticid.

Plantevernmiddel i Norge Foto E. Fløistad, Planteforsk TIL DEN SOM BENYTTER LYSARKENE I UNDERVISNING: Dette feltet, kommentarfeltet, brukes til forklaringer og presiseringer på enkelte av lysarkene. På mange lysark står det foreløpig ikke noe her, mens på andre vil du finne nyttige tips til undervisningen.

Regelverk Plantevernmidler i Norge omfattes av følgende lov og forskrifter Lov om matproduksjon og mattrygghet Forskrift om plantevernmidler Forskrifter om spredning av plantevernmidler i skog Forskrift om krav til godkjenning for importører av plantevernmidler m.v. Forskrift om rester av plantevernmidler i næringsmidler Kilde: Handtering og bruk av plantevernmidler, Grunnbok 6

Norge: Omsetning, plantevernmiddel, vekt Årlig omsetningsstatistikk Mattilsynets internettsider 7

Sprøytekvalitet De store volumene går til ugressforebygging Avsetning er avhengig av Arbeidstrykk Dråper og dråpestørrelse Dysehøyde Dysevalg Kjørehastighet

Ryggtåkesprøyte med overtrykks åndedrettsvern Lett å puste i Eneste alternativ for folk med skjegg Velg utstyr som er konstruert for vern mot både gass og støv … et par hansker hadde gjort seg … Foto: Univern A/S Bildet illustrerer krafttilført åndedrettsvern Men at personen på bildet ikke bruker hansker er helt feil, og sterkt beklagelig. (Ikke gjør som jeg gjør, gjør som jeg sier!) Vi må anta at bildet er arrangert, og at det på bildet bare ble sprøytet med reint vann. * Utstyret oftest brukt for OP-midler og karbamater Foto: Univern A/S 9

Eksponering ved bruk av sprøyteutstyr Målingene av eksponering gjelder her bare ved sprøyting. Eksponering ved utblanding er ikke tatt med her. Det er mindre eksponering ved å gå bakover istedenfor forover ved sprøyting. NB: Eksponering ved utblanding er ikke tatt med. Data fra YMA, TSS, 1989-93

Generelt: Eksponering i arbeid Under håndtering på gård / eplehager Applikasjon av pesticider, særlig i veksthus Produksjon av substanser Blanding / håndtering Skogbruk Ulike situasjoner ……

Andre mulige kilder til eksponering Gjennom kosten Rester i frukt / bær Fra omgivelsene Luftboren transport Utslipp/lekkasje til drikkevann Lekkasje fra jord til grunnvann 12

Opptaksveier Svelging Inhalering Dermal eksponering Akutt eksponering: f.eks. i USA har neste halvparten av husstandene med barn pesticider innen barns rekkevidde. Potensiell kronisk eksponering: Rester i matvarer. Inhalering Ved spredning av pesticider; aerosol, tåke, sprays eller gass. Dermal eksponering Mange substanser tas raskt opp gjennom hud. Faren relativ størst hos barn

Grupper plantevernmiddel Insekticider Organiske klorforbindelser Organiske fosforforbindelser Karbamater Syntetiske pyretroider Herbicider (plantedrepere) Rodenticider (- rodents) Fungicider (- fungi) Fumiganter (- hva som helst)

Organiske klorforbindelser Kun få tilgjengelig i Norge: Endosulfan brukes av og til i frøproduksjon Lindan er fortsatt registrert billebekjempelse på tømmerlunner

DDT H Cl C Cl CCl3 Organisk klor insekticider 1945 for kontroll av mosquitoer Effektiv - men persistent Svært fettløselig Ødelegger fugleegg

Organiske klorforbindelser Primæreffekt i CNS kan være irritabilitet. Kan resulter i tremor, myokloni, uklar tale, opplevelse av slapphet, forandring i mental status, kramper, koma og respiratorisk depresjon. Ingen effektiv antidot. Symptomatisk og støttebehandling.

Pyretriner og pyretroider Pyretroider på huden kan gi parestesier, dvs. en prikkende, brennende følelse i huden (spesielt ansiktet) som kan gå over i nummenhet. Symptomene oppstår raskt og forsvinner vanligvis innen 24 timer Det er viktig å ikke forveksle forgiftning med pyretroider med forgiftning av fosforforbindelser eller karbamater 18

Pyretriner og pyretroider Skadedyrmidler Nervegift som virker inn på ione-kanaler i nervecellene Symptomer på forgiftning muskelskjelvinger dårlig koordinasjon av bevegelser kramper og lammelser økt spyttutskillelse, oppkast og hodepine 19

Pyrethrum og syntetiske pyretroider Absorberes via GI trctus og luftveiene. Har lav giftighet dels som følge av rask metabolisering. Sterk dermal eksponering kan resultere i svimmelhet, svekket koordinasjon, hodepine, kvalme og diare. Vehiklene i formuleringen ofte mer toksisk (xylene, organfosfater og karbamater). Symptomatisk behandling tilrådes selv om egengiftigheten er lav. 20

Noen syntetiske pyretroider, som erstatter OP-middel ☺ Permethrin (Pounce, Ambush, Dragnet) ☺ Cypermethrin (Ammo) ☺ Fenvalerat (Asana) ☺ Lamda cyhalothrin (Karate) 21

Organiske fosformiddel (OP-) / karbamater OP-midler: Langvarig eksponering kan føre til forsinket neuropati (eks. U-land). Karbamater ligner OP-midler, men har kortere halveringstid. Behandling ved forgiftninger: Atropin til klare muskarin effekter. Pralidoxim bryter bindingen mellom AChE - fosfor kompleks. Skal ikke anvendes ved forgiftning med karbamater.

Organiske fosformiddel Malthion (Malathion and Cythion) Acephate (Orthene) Methyl parathion Diazinon (Diazinon and Spectracide) Chlorpyrifos (Dursban and Lorsban) Azinphos methyl (Guthion)

Organiske fosformiddel/karbamater Inhiberer acetylcholinesterase (AChE) ved å binde seg til enzym – som resulterer i akkumulering av acetylcholin. Første symptomer: Hodepine, svimmelhet, uvelhet, abdominalsmerter, angst og uro. Senere forverring av symptomene - muskel ryk-ninger, følelse av svakhet, bradykardi og hypersek-resjon. CNS virkinger: Hodepine, uklart syn, angst, forvirring, emosjonell labilitet, ataksi, toksisk psykose, vertigo, konvulsjoner, paralyse and koma.

Hvordan nerve/muskel forbindelsen fungerer Acetylcholin (ACh) Hydrolysert AC AC reseptor AC esterase Acetylcholin frigjøres av fra nervecellen Binder seg til proteinreseptor i muskelcellemembranen til triggerkontraksjon

Mechanism of OP’s 26

Cholinergic Effects D iarrhoea U rination M iosis B radycardia, Bronchorrhoea, Bronchospasm E mesis L acrimation S alivation 27

CNS effects Malaise Memory loss Confusion Disorientation Delirium Seizures Respiratory centre depression or dysfunction Coma 28

Neurological manifestations Neuromuscular weakness/paralysis Type I, Type II and Type III paralysis (OPIDP) Neuropsychiatric manifestations – COPIND (chronic organophosphate-induced neuropsychiatric disorder) Extrapyramidal manifestations Dystonia, resting tremor, rigidity, chorea Neuro-ophthalmic manifestations Optic neuropathy, retinal degeneration Rarer manifestations Ototoxicity, Sphincter involvement

Intermediate Syndrome Delayed Respiratory Failure Proximal muscle weakness and cranial nerve lesions Typically 1-4 days after cholinergic crisis has resolved Prolonged Effects on Nicotinic receptors Primary motor end plate degeneration Clinical importance Delayed respiratory failure leads to death if not aware of it or prepared for it Wadia et. al 1974 :Type II Paralysis, Senanayake and Karalliedde 1987 30

Chronic Effects Organophosphate induced delayed neuropathy (OPIDN) 1-3weeks Peripheral neuropathy Axonopathy due to Neuropathy Target Esterases (NTE) Chronic organophosphate-induced neuropsychiatric disorder (COPIND) 31

Type I paralysis Occurs with the cholinergic symptoms - usually in the first 24 hours Due to persistent depolarization of the neuromuscular junction due to blockade of AChE Features include - fasciculations, twitching, cramps, weakness Some response to atropine claimed

Type II paralysis Can it be predicted or prevented? Some suggest that aggressive therapy with oximes prevent Type II paralysis Case reports of it occurring even in those whose oxime levels were maintained

Type III paralysis - OPIDPN Two varieties - pure motor and mixed sensor-motor (sensory component mild) Occurs 2-3 weeks after poisoning, lasts 6-12 months Involves predominantly distal groups - relative sparing of neck muscles, cranial nerves and proximal group

Spectrum of delayed manifestations OP exposure C B A Initial cholinergic phase 24 48 96 120 240 Time of onset of manifestation (hours) A - Delayed onset cholinergic phase (Davies et al, 1975) - 40 to 48 hours B - Intermediate Syndrome (Senanayake and Karalliedde, 1987) - 24 to 96 hours C - Late-onset intermediate syndrome (Yardan et al, 2007) - 114 hours D - Delayed onset encephalopathy or coma (Peter et al, 2008) - 4 to 6 days E - Delayed onset extra-pyramidal syndrome (Brahmi et al, 2004) - 5 to 15 days

CNS intermediate Some patients manifest altered conscious state a few days after poisoning “CNS intermediate”, Delayed organophosphate encephalopathy (DOPE) Prospective purely observational study- 1 year - characterize features & course

The coma period “Clinically brain dead” - no occulocephalic, pupillary, light or corneal reflex No cough/gag, no respiratory effort No response to deep painful stimuli, deep tendon reflexes not elicited Tests – blood, CT, CSF normal

Atropinisation - dose Extrapolate to treatment regimens – 8 to 1340 min In a very sick patient who needs 75 mg – take 25 to 4440 min Eddleston M. Speed of initial atropinisation in significant organophosphorus pesticide poisoning – a systematic comparison of recommended regimens. J Toxicol Clin Toxicol 2004; 46: 865-75

Anti-cholinergic dose 1 – 2 mg initial bolus dose Double dose every 5 min if targets not met In 20 min can achieve atropinisation for a dose of 25 mg Eddleston M. Speed of initial atropinisation in significant organophosphorus pesticide poisoning – a systematic comparison of recommended regimens. J Toxicol Clin Toxicol 2004; 46: 865-75

Acute Organophosphate poisoning: Symptoms occur within 24 hours of exposure and include collapse, breathing problems, sweating, diarrhoea, vomiting, excessive salivation, heart dysrythmias, extreme anxiety etc.. Treatment is with atropine. You have to have a large dose of OP to have this effect and so this syndrome is rarely seen in The Western World. In Thailand: among 5.2 mill. rice farmers and workers - ±1.800 yearly reported cases of serious poisonings or acute deaths due to OP-pesticides. World wide; about 80-100.000 yearly deaths due to OP-pesticides; the second largest work related exposure factor - after asbestos - causing deaths at work.

Dødsfall i Norge - I Norge vet vi om 6-7 akutte dødsfall i de siste 40 årene - alle knyttet til eksponering for OP-midler. - Med ett eller to unntak er alle dødsfallene inntrådt etter svelging av et OP-middel, og ikke ved regulær bruk av midlene. - En mann døde på vei til sykehuset – kanskje fordi legen ikke hadde atropin tilgjengelig; hadde drukket ”Cola” fra en Colaflaske i kjøleskapet.

Aktuelle OP-forbindelser etter sammenbruddet av Sovjet Lewisite (As) Sarin Soman VX-gass

Pflanzenschutzmittel Gift-Anschlag auf Bodensee-Wasserversorgung Tokyo, March 20, 1995 * 5 bags of Sarin punctured in five underground trains. * 12 deaths * 5.500 patients - not all ”sick” * St. Luke’s Hospital treated 550 patients the first hour and 620 the first 24 hours Pflanzenschutzmittel Gift-Anschlag auf Bodensee-Wasserversorgung Zwei Kanister mit Pflanzenschutzmitteln und ein Bekennerschreiben: Auf die Bodensee-Wasserversorgung ist einem Zeitungsbericht zufolge ein Anschlag verübt worden. Der See liefert Trinkwasser für 3,7 Millionen Menschen. Aufbereitungsanlagen der Bodensee-Wasserversorgung: Unkrautvernichtungsmittel Atrazin im Trinkwasser Ulm - Die Kanister lagen im nordwestlichen Teil des Bodensees bei Sipplingen, berichtete die "Südwest Presse" unter Berufung auf Kreise der badenwürttem-bergischen Landesregierung. Die Kanister seien rund 300 Meter vom Ufer entfernt in einer Tiefe von 70 Metern im Überlinger See entdeckt worden, der Teil des Bodensees ist. ADR.de, 11. november, 2005