Veilder for hepatitt C behandling Olav Dalgard Infeksjonsmedisinsk avdeling Ahus 1

Veilder for hepatitt C behandling FORSLAG Olav Dalgard Infeksjonsmedisinsk avdeling Ahus 2

Interessekonflikter Rådgiver for: Abbvie, Gilead, MSD, Medivir Forskningsstøtte fra Gilead og Merck 3

Den norske Legeforening Oppdragsgiver Medlemmer Den norske Legeforening Norsk Forening for Infeksjonsmedisin (NFIM), Norsk Forening for Medisinsk Mikrobiologi (NFMM) Norsk Gastroenterologisk Forening (NGF) NFIM Olav Dalgard, Oslo Arild Mæland, Oslo Alexander Leiva, Bergen NFMM Sussanne Dudman Gjeruldsen, Oslo NGF Kristian Bjøro Zbigniew Konopski, Oslo Lars Karlsen, Stavanger Per Sandvei, Sarpsborg Magnhild Gangsøy Kristiansen, Bodø 4

Hva er målet med hepatitt C behandling? Målet med HCV-behandling er å hindre utvikling av cirrhose. Ikke å forebygge smitte (foreløpig) 5

Hva er indikasjonen for HCV behandling? Alle pasienter med signifikant leverfibrose (Metavir ≥F2 eller leverelastisitet >7kPa) bør behandles. Pasienter uten signifikant fibrose bør tilbys behandling hvis de har genotype 2 eller 3 og er under 40 år. 6

Hvordan kan sykdommens stadium fastslås? Metavir systemet Fibrose Inflamasjonsaktivitet F0 Ingen A0 F1 Portal A1 Mild F2 Septa A2 Moderat F3 Brodannende A3 Betydelig F4 Cirrhose Bedossa et al. Hepatology 1996 7

Stadium 3 (brodannende fibrose) Fibrosering Stadium 1 Stadium 2 Stadium 3 (brodannende fibrose) Stadium 4 (cirrhose) 8

Beslutningsgrenser 9 Fibrose Inflamasjonsaktivitet F0 Ingen A0 F1 Portal A1 Mild F2 Septa A2 Moderat F3 Brodannende A3 Betydelig F4 Cirrhose 9

Leverelastisitet Måles med Fibroscan ® 10 < 7 kPa: >12.5 kPa Lite eller ingen fibrose >12.5 kPa Skrumplever 10

Beslutningsgrenser etter leverelastisitet 75 kPa 2,5 kPa 7 kPa F2 Behandling bør ikke utsettes Indikasjon for behandling Kan observeres 9,5 kPa 12,5 kPa F3 F4 11

Hva er standard behandling av HCV infeksjon ? Standard behandling av HCV-infeksjon er ulike kombinasjoner pegIFN, ribavirin, sofosbuvir og ledipasvir. Kombinasjon og behandlingslengde er avhengig av alder, genotype og fibrosestadium 12

Angrepspunkter for HCV medikamenter NS 5A hemmere 13

DAAs (direct acting antivirals) Effektivitet Barriere mot resistens Medikament Proteasehemmere +++ + NS5A hemmere Polymerasehemmere (nukleosidanalog) ++ Polymerasehemmere (non-nukleosid analog) 14

DAAs (direct acting antivirals) Effektivitet Barriere mot resistens Medikament Proteasehemmere +++ + Simeprevir Paritaprevir NS5A hemmere Daclatasvir Ledipasvir Ombitasvir Polymerasehemmere (nukleosid analog) ++ Sofosbuvir Polymerasehemmere (non-nukleosider) Dasabuvir 15

Hvordan kan HCV medikamenter kombineres? PegIFN+RBV G 2 eller 3 PegIFN+NUC+RBV Alle genotyper NUC+RBV NUC+PI G1 eller G 4 NUC+NS5a NonNuc+PI+NS5a+RBV G 1 16

Paritapevr/r+Ombitasvir+Dasabuvir+/-R (n=726) Behandling genotype 1 Studiepopulasjon Uke 8 uke 12 SVR 12 98% 95% 94% 99% 96% 96 Naive og erfarne med og uten cirrhose SOF+ DCV (n=126) SOF+ SMV (n=187) Naïve uten cirrhose SOF/LDV (n=431) Naïve med med og uten cirrhose SOF/LDV (n=431) GT, genotype; HCV, hepatitis C virus; pegIFN, peginterferon; RBV, ribavirin; SVR, sustained virologic response. Naïve uten cirrhose Paritapevr/r+Ombitasvir+Dasabuvir+/-R (n=726) Sulkowski N Engl J Med 2014, Nafdahl N Engl J Med 2014 and Kowdley N Engl J Med 2014 17

Paritapevr/r+Ombitasvir+Dasabuvir+/-R (n=726) Behandling genotype 1 Studiepopulasjon Uke 8 uke 12 SVR 12 Pris/SVR (tusen) 98% 95% 94% 99% 96% 96 Naive og erfarne med og uten cirrhose SOF+ DCV (n=126) 764 777 372 525 SOF+ SMV (n=187) Naïve uten cirrhose SOF/LDV (n=431) Naïve med med og uten cirrhose SOF/LDV (n=431) GT, genotype; HCV, hepatitis C virus; pegIFN, peginterferon; RBV, ribavirin; SVR, sustained virologic response. Naïve uten cirrhose Paritapevr/r+Ombitasvir+Dasabuvir+/-R (n=726) Sulkowski N Engl J Med 2014, Nafdahl N Engl J Med 2014 and Kowdley N Engl J Med 2014 18

Behandling genotype 3 19 83 87 94 85 93 Uke 12 Uke 24 SVR 12, % SOF+ pegIFN+ RBV (n= 24) SOF+ DCV (n=187) SOF/LDV+ RBV (n=431) SOF+ RBV (n=431) GT, genotype; HCV, hepatitis C virus; pegIFN, peginterferon; RBV, ribavirin; SVR, sustained virologic response. pegIFN+ RBV (n=550) <40 år med RVR Zeuzem et N Engl J Med 2014,Nelson et al AASLD 2014, Dalgard et al.Hepatology 2008 19

Behandling genotype 3 20 461 83 817 87 559 94 1072 85 36 93 Uke 12 SVR 12, % Pris/SVR (tusen) 83 87 94 85 93 461 817 559 1072 36 SOF+ pegIFN+ RBV (n= 24) SOF+ DCV (n=187) SOF/LDV+ RBV (n=431) SOF+ RBV (n=431) GT, genotype; HCV, hepatitis C virus; pegIFN, peginterferon; RBV, ribavirin; SVR, sustained virologic response. pegIFN+ RBV (n=550) <40 år med RVR Zeuzem et N Engl J Med 2014,Nelson et al AASLD 2014, Dalgard et al.Hepatology 2008 20

Daclatasvir + Sofosbuvir i 12 uker. Genotype 3 97 100 94 80 69 58 60 SVR12 (%) 40 20 n/N = 73/75 11/19 39/43 9/13 AE, adverse event; GT, genotype; RBV; ribavirin; SOF, sofosbuvir; SVR, sustained virologic response. Stefan Zeuzem, MD: The VALENCE study confirmed very high success rates in the genotype 2–infected patients. Among those who were treatment naive, the response rates were 97% to 100%; among treatment experienced, the rates were 88% to 91% with little difference between cirrhotic and noncirrhotic patients.   Among the genotype 3 patients who received 24 weeks of therapy, responses were substantially improved compared with the US trials. There was a high rate of cure in the treatment-naive patients; 92% to 94% achieved SVR. Among the treatment-experienced patients, 87% of those who were noncirrhotic achieved SVR. However, among the treatment‑experienced cirrhotic patients, only 60% of patients achieved SVR. This has become a common theme with sofosbuvir: If one prolongs therapy long enough, one can dispense with peginterferon and achieve very good results, with the specific duration depending on genotype. These data directly informed the US Food and Drug Administration (FDA) approval of sofosbuvir and the recommended regimens. For patients with genotype 2 HCV, only 12 weeks of sofosbuvir and ribavirin is needed. For patients with genotype 3 HCV, 24-week treatment with sofosbuvir and ribavirin is required. Patients with genotype 1 or 4 HCV who are willing to take interferon can be treated with the triple combination of sofosbuvir, peginterferon, and ribavirin for 12 weeks, and for those genotype 1 patients who are unable or unwilling to use interferon, sofosbuvir plus ribavirin for 24 weeks can also be considered. David R. Nelson, MD: I agree. I think this is a very important study because it defines the appropriate interferon-free regimen with good SVR rates for most genotype 3 patients. The unmet need highlighted by this data set is to define the optimal regimen for treatment-experienced cirrhotic genotype 3 patients, whose SVR rate was only 60% in this study. Further insights on this question were provided by the LONESTAR-2 study that we shall discuss next. Graham R. Foster, FRCP, PhD: I agree that VALENCE clearly shows that increasing the duration of therapy will improve response rates in genotype 3 patients. I agree with Dr. Nelson that the unanswered question is whether the treatment‑experienced cirrhotics require longer than 24 weeks or the addition of another drug. I also note that the number of treatment-naive patients with cirrhosis in this study was very small, and I would like to see results from a larger patient cohort to confirm that this is the optimal regimen for those patients. For more information about this study, please see the CCO Capsule Summary at: http://www.clinicaloptions.com/Hepatitis/Conference%20Coverage/AASLD%202013/Investigational%20HCV/Capsules/1085.aspx Naive, Uten cirrhose Naive, Cirrhose Beh erfarne uten cirrhose Erfarne Cirrhose NelsOn DR AASLD 2014. 21

22 RVR F2-F4 Nei Stopp Genotype 2 og yngre enn 40 år Ja SOF+RBV 12u PegIFN + RBV 4 uker Ja PegIFN+RBV 12u 22

23 RVR F2-F4 Nei Stopp Genotype 2 og yngre enn 40 år Ja SOF+RBV 12u PegIFN + RBV 4 uker Ja PegIFN+RBV 12u Nei Stopp Nei Genotype 3 og yngre enn 40 år og ikke cirrhose Ja PegIFN + RBV 4 uker SOF/LDV 12u Ja PegIFN+RBV 12u 23

SOF/LDV +RBV 16u ( cirrhose) RVR F2-F4 Nei Stopp Nei Genotype 2 og yngre enn 40 år Ja SOF+RBV 12u PegIFN + RBV 4 uker Ja PegIFN+RBV 12u Nei Stopp Nei Genotype 3 og yngre enn 40 år og ikke cirrhose Ja PegIFN + RBV 4 uker SOF/LDV 12u Ja PegIFN+RBV 12u Genotype 3 eldre enn 40 år eller cirrhose Nei Ikke behandling Ja SOF/LDV 12u SOF/LDV +RBV 16u ( cirrhose) 24

SOF/LDV +RBV 16u ( cirrhose) RVR F2-F4 Nei Stopp Nei Genotype 2 og yngre enn 40 år Ja SOF+RBV 12u PegIFN + RBV 4 uker Ja PegIFN+RBV 12u Nei Stopp Nei Genotype 3 og yngre enn 40 år og ikke cirrhose Ja PegIFN + RBV 4 uker SOF/LDV 12u Ja PegIFN+RBV 12u Genotype 3 eldre enn 40 år eller cirrhose Nei Ikke behandling Ja SOF/LDV 12u SOF/LDV +RBV 16u ( cirrhose) Genotype 2 eldre enn 40 år Nei Ikke behandling Ja SOF+RBV 12u 25

Genotype 1, 4, 5 eller 6 uavhengig av alder RVR F2-F4 Nei Stopp Nei Genotype 2 og yngre enn 40 år Ja SOF+RBV 12u PegIFN + RBV 4 uker Ja PegIFN+RBV 12u Nei Stopp Nei Genotype 3 og yngre enn 40 år og ikke cirrhose Ja PegIFN + RBV 4 uker SOF/LDV 12u Ja PegIFN+RBV 12u Genotype 3 eldre enn 40 år eller cirrhose Nei Ikke behandling Ja SOF/LDV 12u SOF/LDV +RBV 16u ( cirrhose) Genotype 2 eldre enn 40 år Nei Ikke behandling Ja SOF+RBV 12u Genotype 1, 4, 5 eller 6 uavhengig av alder Nei Ikke behandling SOF/LDV 8u Ja 26 SOF/LDV 8u (cirrhose)

Konklusjon Pasienter med hepatitt C og signifikant leverfibrose (Metavir ≥F2 eller leverelastisitet >7kPa) bør behandles nå. Standard behandling av hepatitt C infeksjon er ulike kombinasjoner pegIFN, ribavirin, sofosbuvir og ledipasvir. 27

Erfaringer med sofosbuvir AHUS 2014 28

Virale hepatitter preger vår infeksjonsmedisinske poliklinikk Virale hepatitter preger vår infeksjonsmedisinske poliklinikk. (AHUS 2014) HCV DIV HBV DIV HCV HIV HBV HIV 29

Karakteristika av pasienter som har fått SOF (n=77) Mann 55% Alder (mean) 55 år (24-83) Cirrhose 50 (65%) Koinfisert HIV eller HBV 4 Levertransplantert 11 Nyretransplantert 2 Ekstrahepatisk manifestasjoner Genotype 1 26 Genotype 2 6 Genotype 3 37 Genotype 4 30

SOF regimer (alle genotyper) Peg+R+SOF 12 uker SOF+R 12 uker SOF+R 24 uker SOF+SMV 12 uker SOF+DCV 12-24 u SOF/LDV 8-16 u 31

SOF regimer (alle genotyper) Peg+R+SOF 12 uker SOF+R 12 uker SOF+R 24 uker SOF+SMV 12 uker SOF+DCV 12-24 u SOF/LDV 8-16 u 23 Antall som startet behandling 7 20 17 9 1 32

SOF regimer (alle genotyper) Peg+R+SOF 12 uker SOF+R 12 uker SOF+R 24 uker SOF+SMV 12 uker SOF+DCV 12-24 u SOF/LDV 8-16 u 23 Antall som startet behandling 7 20 17 9 1 20/21 95% 5/6 83% 10/13 77% 14/16 87% 1/2 SVR 4 33

SOF regimer (alle genotyper) Peg+R+SOF 12 uker SOF+R 12 uker SOF+R 24 uker SOF+SMV 12 uker SOF+DCV 12-24 u SOF/LDV 8-16 u 23 Antall som startet behandling 7 20 17 9 1 SVR 4 50/58 (86%) 20/21 95% 5/6 83% 10/13 77% 14/16 87% 1/2 SVR 4 34

Behandlinger (genotype 3 (n=47)) Peg+R 12-24 uker Peg+R+SOF 12 uker SOF+R 12 uker SOF+R 24 uker SOF+DCV 12-24 u 9 15 Antall som startet behandling 1 20 2 7/9 78% 13/14 93% 0/1 10/13 77% SVR 4 35

SOF regimer (genotype 3 (n=47)) Peg+R 12-24 uker Peg+R+SOF 12 uker SOF+R 12 uker SOF+R 24 uker SOF+DCV 12-24 u 9 15 Antall som startet behandling 1 20 2 SVR 4 23/28 (82%) 7/9 78% 13/14 93% 0/1 10/13 77% SVR 4 36

SOF regimer (Genotype 1) (n=29) Peg+R+SOF 12 uker SOF+SMV 12 uker SOF+DCV 12-24 u SOF/LDV 8-16 u 6 Antall som startet behandling 16 6 1 6/6 13/15 1/2 SVR 4 37

SOF regimer (Genotype 1) (n=29) Peg+R+SOF 12 uker SOF+SMV 12 uker SOF+DCV 12-24 u SOF/LDV 8-16 u 6 Antall som startet behandling 16 6 1 SVR 4 20/23 (87%) 6/6 13/15 1/2 SVR 4 38

Pasienter med behandlingssvikt på SOF Kjønn Alder Behandling Geno Transplantert Child Pugh Mann 53 år SOF+R 3 C 59 år Lever A Kvinne 57 år B 54 år 48 år SOF+DCV 1a 38 år SOF+P/R 39 år SOF+SMV Nyrer - 39